Una conversación que suele salir mucho en reuniones de familias CDKL5 es la posición de la mutación de sus hijos en el gen, por si eso nos ayuda a saber la severidad de la enfermedad cuando crezcan.
Yo sé que hubo estudios que decían que las mutaciones hacia el principio del gen son peores, y que si son mutaciones hacia el final “como tienes casi toda la proteína” dan lugar a cuadros clínicos más leves.
Pero también sé que hoy en día ya no se cree en esa correlación. Pero para estar seguros he mirado la literatura para ver si aún creemos que hay correlación entre mutación y fenotipo, o si no. Os resumo abajo un listado de publicaciones y sus conclusiones.
Nota para el lector no experto:
Genotipo es el tipo de mutación
Fenotipo es el cuadro clínico, los síntomas)
2004 - Mutations of CDKL5 Cause a Severe Neurodevelopmental Disorder with Infantile Spasms and Mental Retardation
Artículo original que identifica CDKL5 como la causa del síndrome. Describen una familia que tuvo 5 hijos, y eso incluye dos sin problemas, un varón que se les murió con 16 años con discapacidad intelectual several y epilepsia, y gemelas idénticas ambas afectadas. Eso es lo que llevó a los médicos a buscar la causa genética más que probable del problema de los tres hermanos, y encontraron que era CDKL5. Ahora eso eso, una de las gemelas idénticas tenía un cuadro clínico de “síndrome de Rett” (que resultó ser CDD) mientras que la otra, gemela idéntica, solo tenía trastorno de espectro autista. Basado en las descripción, con la misma mutación, el hermano tenía un fenotipo muy severo, una de las hermanas un CDD promedio, y la otra muy altamente funcional.
La familia 2 tuvo también dos casos, ambas hijos d ella misma mujer aunque de diferentes padres. Una considerada Rett atípico porque siempre estuvo muy afectada, y otra Rett clásico porque empezó mejor y a partir de los 3 años perdió uso de manos y dejó de adquirir más capacidades motoras. Misma mutación.
Con estas dos familias, sobretodo con las gemelas idénticas, está claro que sabiendo la mutación NO puedes saber si será más o menos afectado.
2012 - Recurrent mutations in the CDKL5 gene: genotype-phenotype relationships
Miran a niños que llevan la misma mutación en CDKL5 y si se desarrollan de forma igual. Ven que hay una mutación repetida (una missense, de cambio de letra) que produce casos más ligeros, pero todas las otras repetidas más severos. Y de esas las hay hacia el principio y hacia el final.
2012 - What We Know and Would Like to Know about CDKL5 and Its Involvement in Epileptic Encephalopathy
Explican “hasta ahora no se ha visto correlación clara de genotipo-fenotipo en casos de mutaciones en CDKL5. Algunas publicaciones sugieren que mutaciones hacia el final del gen dan lugar a cuadros clínicos menos severos, pero otros argumentan que la naturaleza de la mutación no tiene impacto en el espectro clínico. Por ejemplo el estudio de Weaving y colabores que describe dos gemelas idénticas con un fenotipo muy opuesto, una con un fenotipo que concuerda con Rett y la otra con espectro autista pero de discapacidad intelectual leve. Como se les miró la inactivdación del cromosoma X y ambas lo tenían normal, se piensa que su diferencia de fenotipo se debe a genes modificadores o factores ambientales"
2014 - Mutations in the C-terminus of CDKL5: proceed with caution
Algunos casos de mutaciones cerca del final del gen se ve que estaban mal interpretados, que se los había considerado patogénicos pero no eran porque eran heredados de los padres (todos llevamos muchas letras cambiadas en nuestro ADN, la inmensa mayoría de las veces no son problemáticas). Avisan de que las mutaciones en los exones 19’21 podrían ser falsa interpretación y tener cuidado con esos resultados genéticos.
Me pregunto si este descubrimiento también se juntó con la creencia de que mutaciones al final son menos malas. Estas no eran mutaciones, eran variantes que tenían esas familias igual que tenemos todos variantes de muchos genes.
2015 - Two Siblings With a CDKL5 Mutation: Genotype and Phenotype Evaluation
Dos hermanas, con la misma mutación (a principio del gen). La primera tiene retraso de desarrollo severo, hipotonía muy alta desde que nació, con problemas para comer con lo que lleva gastrostomia, y crisis refractarias. La segunda no tiene síntomas hasta 3 meses, cuando le viene la epilepsia y los síntomas. Hasta entonces ni hipotonía ni nada. Ya tras empezar las crisis si que deteriora, y consideran que tiene encefalopatía epiléptica. Al final la pequeña está más afectada que la mayor. Piensan que quizás sea por lo de la inactivación del cromosoma X, que quizás la pequeña tenga más neuronas con el gen mutado. Lo que importa es que con la misma mutación desarrollan distinto, y que la que empezó menos severa al final tenía la peor enfermedad. Con lo que no se puede saber.
2020 - CDKL5 Deficiency Disorder: Relationship between genotype, epilepsy, cortical visual impairment and development.
Este es un artículo de de los mayores especialistas de CDD en estados unidos. Explican que “los análisis de correlación de genotipo-fenotipo han sido difíciles en CDD porque no había suficientes pacientes y porque teníamos pocas mutaciones repetidas” y por eso juntan 92 pacientes, para ver si algo correlaciona, y concluyen que “ningún parámetro de la enfermedad correlacionaba con el genotipo”
2021 - Exploring genotype-phenotype relationships in the CDKL5 deficiency disorder using an international dataset
Usan una base de datos de 285 casos para ver si hay correlación entre el tipo de mutación y el desarrollo. La severidad de la enfermedad la encuentran igual en todos los tipos, si acaso si la mutación es trúncate hacia el final del gen (después del aminoácido 781) podrían estar un poco mejor cuando se les mira como grupo, o sea sabiendo que siempre hay diferencias individuales.
Describen algunas variantes individuales que están peor, pero a mi personalmente no me gusta interpretar así estos resultados porque una persona es combinación de muchos factores no solo la mutación en concreto con lo que el hecho de que el niño más afectado tenga la mutación X, no quiere decir que un segundo niño la vaya a tener igual. Eso es lo que vemos con hermanos, que salen distintos aún llevando ambos la misma mutación.
2022 - Factors influencing the attainment of major motor milestones in CDKL5 deficiency disorder
Usan una base de datos de 350 casos (la misma que en 2020 pero con más casos) para ver qué factores predicen el mejor desarrollo de las personas con CDD, sobretodo los que consiguen sentarse solos. Si que dice que si la mutación es trúncate hacia el final del gen (después del aminoácido 781), o ser niña en vez de niño, tienen mayor probabilidad de llegar a sentarse solos. A los que la primera crisis les empieza más tarde también tienen mayor posibilidad de llegar a sentarse solos. Pero cuando miramos los datos para ver cuanto más de probabilidad tienen de llegar a sentarse: un bebé que tiene una mutación sin sentido (de parada prematura) al final del gen tiene una probabilidad de un 70% de que se pueda sentar solo cuando tenga 5 años, y uno con una mutación sin sentido (de parada prematura) al principio del gen tiene una probabilidad de un 55% de que se pueda sentar solo cuando tenga 5 años. O sea no quiere decir que mutación temprana implica caso severo, o que mutación tardía (en el gen) anticipe que el niño o niña será de los que caminan y hablan.
ULTIMO:
Por último, el blog de genética de epilepsias resume que:
“Análisis de genotipo-fenotipo se han hecho pero no han conseguido ver ninguna correlación consistente. Y la observación de que gemelas idénticas tienen diferentes fenotipos enfatiza que juegan mucho papel otros factores ya sean genéticos, epigenéticos o ambientales"
Y esta es la conclusión con la que yo estoy más de acuerdo. Que no tenemos datos para pensar qué saber la mutación del niño anticipa su desarrollo. Al contrario, tenemos datos para saber que con la misma mutación pueden llegar a tener desarrollo muy variable.
Ana Mingorance, PhD