2020 es el año en el que el mundo descubrió la urgencia por desarrollar una cura que es habitual en las enfermedades raras.
Tambien es el año en el que no hemos podido celebrar conferencias presenciales, con lo que la sexta edición del CDKL5 Foro, que hubiera sido en Londres este año, se celebró de manera virtual los días 12 a 14 de octubre de 2020. El Foro es una reunión anual que organiza la Fundación Loulou y en la que científicos y miembros de la industria farmacéutica se reúnen con representantes de la comunidad de pacientes para repasar los últimos avances el díndrome de deficiencia en CDKL5 (CDD por sus siglas en inglés). Este ha sido mi cuarto Foro CDKL5, y el tercero desde que me uní a la Fundación Loulou.
EL Doctor Orrin Devinsky, coordinador del Comité Asesor de la Fundación Loulou, resumió el Foro 2020 diciendo que “lo que hemos visto en estos tres días es extraordinario”. Para los que no estuvisteis en el congreso, os dejo con un resumen de mis conclusiones del 2020 CDKL5 Foro y lo mucho que ha avanzado la investigación en CDKL5.
Every year, the CDKL5 Foro allows us to look back in time to how the field was just a couple of years ago, review all the progresses made in the last year, and anticipate how the next year of research into CDD and drug development is likely to look like. And if we are to learn from our predictions from the past years, we will probably underestimate how much everything will move in just 12 months.
1. BIOLOGÍA INCREIBLE
El Foro siempre comienza con un repaso de lo que sabemos sobre la proteína CDKL5 y del por qué la falta de CDKL5 lleva a una enfermedad tan severa.
Yo soy bióloga celular, y estoy acostumbrada a pensar en enfermedades en función de lo que hace la proteía que falta o que tienen mutada. Por ejemplo “se trata de un canal iónico, así que cuando falta el canal las neuronas están hiper-excitables”, o “es una proteína esencial para la degradación de otras proteínas con lo que cuando está mutada se acumulan proteínas tóxicas que no se pueden degradar”. Pero el caso de CDKL5 me desmonta todos esos esquemas simplísticos. La proteía CDKL5 es una quinasa que está involucrada en tantos procesos celulares que el intentar entender lo que hace no solo nos está enseñando como funciona el síndrome de deficiencia en CDKL5, ¡non está enseñando biología que es nueva para la ciencia!
En palabras del Doctor Victor Faundez de la Universidad de Emory, que capturó muy bien este mensaje:
“Una mutación que nos abrió las puertas de una biología increíble.
”
Y vimos mucho de esto durante la jornada previa, cuando se reúnen los grupos de investigación financiados por la Fundación Loulou, y dirante el primer día del Foro. Científicos de todo el mundo intercambiaron resultados de cómo CDKL5 modula el esqueleto celular controlando los microtúbulos (los huesos de la célula), y por qué esto es crítico para la plasticidad neuronal y la formación de nuevas sinapsis (la conexiones entre neuronas). CDKL5 parece también jugar un papel en el núcleo celular, donde está el ADN, y nos mostraron como también regula la movilidad de los cílios, como los de las células epiteliales que rodean los ventrículos cerebrales y que hacen mover el líquido cefalorraquídeo. Y es que parece que CDKL5 es en realidad una quinasa que posiblemente controla muchas otras quinasas, con lo que se crea una red que se abre en muchas direcciones. A través de algunas de esas vías de señalización empezamos a identificar posibles puntos de entrada con fármacos que nos puedan ayudar a reducir algunas de las consecuencias de que falte CDKL5.
Dicho esto, está claro que como CDKL5 controla tantos procesos celulares diferentes va a ser muy difícil conseguir una recuperación completa de los síntomas atajando solo una de estas vías alteradas. Vamos a tener que reemplazar la proteína (o el gen CDKL5) para poder conseguir la recuperación completa. Pero las buenas noticias son que ya tenemos varios de estos tratamientos en desarrollo.
Algunas de las consecuencias de la falta de CDKL5 me recuerdan a otras enfermedades neurológicas. Por ejemplo la enfermedad neurológica causada por mutaciones en KIF1A, que también afecta a los microtúbulos. Y una publicación reciente describe la función de CDKL5 en riñones, donde marca a otras proteínas para ser ubiquitinadas (un sistema de degradación) me recuerda al síndrome de Angelman. Y el caso es que cualquiera de estas vías de señalización, de forma individual, es suficiente para producir un trastorno neurológico, pero en CDD se encuentran todas alteradas a la vez.
Y todo por esa mutación que nos abrió las puertas de una biología increíble.
2. COMPLETANDO LA CAJA DE HERRAMIENTAS
Una de las razones por las que hay tantos científicos interesados en CDKL5 es por esa biología que nos enseña. Otra razón las la disponibilidad de herramientas.
Los científicos no pueden investigar una proteína o una enfermedad si no tienen la posibilidad de aislar esa proteína, o de ver su actividad, o de modelizar la enfermedad en células o animales. Por eso una parte importante del esfuerzo de la Fundación Loulou y otras organizaciones se centra en generar este tipo de herramienta de investigación para completar esa caja de herramientas que hace falta para llevar fármacos desde células hasta ensayos clínicos. El año pasado en el Foro de 2019 hablamos mucho de identificar las herramientas que faltan y de coordinar esfuerzos para generarlas. Un año después, esos esfuerzos se notan.
Voy a destacar solamente tres de estas herramientas, aunque hubo más que fueron presentadas en el Foro:
Dan Lavery, Director Científico de la Fundación Loulou y anfitrión del Foro, anunció que el repositorio de herramientas de investigación Coriell va a empezar a distribuir en breve células iPSC de pacientes con CDD. Este es el resultado de varios años de la colaboración con el Hospital Infantil de Boston y que ha llevado a la obtención de varias líneas de iPSCs y controles isogénicos. Para los que no sois científicos: las células iPSC son células madre inducibles pluripotenciales, un tipo de célula madre que se obtiene a partir de células de la piel o sangre de una persona (en este caso de niños con CDD) y que los científicos “revierten” al estado de célula madre. Y son muy útiles para la investigación porque los científicos también pueden hacerlas avanzar en desarrollo y producir neuronas en cultivo, que sería neuronas con CDD. Y al estar disponibles a través de este repositorio será tan fácil traerlas a cualquier laboratorio para investigar CDD como hacer un pedido en Amazon.
Otra herramienta de investigación importante para entender CDKL5 es… pues CDKL5. La empresa Amicus Therapeutics ofreció compartir la proteína CDKL5 purificada con la comunidad científica, lo que abre muchas posibilidades de experimentos que hasta ahora no eran posibles porque producir y purificar CDKL5 resulta ser muy complicado. Pero Amicus tiene mucha experiencia trabajando con proteínas, y una vez más ha mostrado su interés en apoyar a la investigación en CDD más allá de a través de sus propios programas terapéuticos en desarrollo.
Y si hay algo importante pero que tiende a fallar en ciencia es la reproducibilidad de experimentos farmacológicos en animales (en ratones). Hace un año la Fundación Loulou firmó una colaboración con el Baylor Medical College y el Hospital Infantil de Texas para crear una plataforma de diferentes modelos transgénicos de CDD en los que poder evaluar (y confirmar) la eficacia de terapias de una forma objetiva y rigurosa. El trabajo está liderado por el Doctor Rodney Samaco, que recibió el premio de Laboratorio del Año en el Foro 2020 por el valor que esa batería de modelos transgénicos y tests comportamentales tendrá para el desarrollo de terapias en CDD. Y este valor ya quedó evidente en este Foro al demostrar a través de estos ratones la eficacia de la terapia génica de Ultragenix, como elaboro más abajo.
Completar la caja de herramientas de CDKL5 lleva muchos años, muchos científicos, mucha financiación y mucha colaboración. La caja de herramientas de CDKL5 es reflejo de lo mucho que ha madurado la investigación en torno a CDD.
3. CDD NO ES UNA ENFERMEDAD DE DESARROLLO NEUROLÓGICO
Pues si. Esta frase, tan provocativa como resulta, es una de las principales conclusiones de este año.
Llegamos a este Foro sabiendo que no se han encontrado defectos importantes de conexiones neuronales en CDD, o de anatomía cerebral, y tampoco hemos visto indicaciones de que pueda tratarse de una enfermedad neurodegenerative. Así que todo apuntaba a que CDKL5 se necesite más bien para el proceso constante y dinámico de formar y rehacer sinapsis. Y esto implicaría que el poder devolverle la expresión de CDKL5 al cerbero tendría beneficios aunque se trate de un cerebro maduro, mientras que en el caso de enfermedades en las que la migración neuronal está alterada, o hay muerte neuronal, solo tendríamos una ventana temporal limitada durante la que debemos devolver la proteína a las neuronas para poder ver mejoras. Pero solo teníamos esas pistas, y ninguna evidencia directa.
En el Foro aprendimos, a través de estudios en ratones, que la proteína CDKL5 está presente a niveles altos durante toda la vida, no solamente durante el desarrollo. Aprendimos también que si la quitamos de repente en el cerebro de ratones adultos, como empezándole la deficiencia en CDKL5 a ratones adultos utilizando un interruptor genético, esto resulta en la aparición de todos los mismos síntomas en estos ratones que si hubieran nacido sin la proteína. Joe Zhou de la Universidad de Pensilvania nos enseñó como esos ratones a los que les quita CDKL5 cuando ya son adultos desarrollan hiperactividad, problemas de sociabilidad y otros comportamientos del espectro autista, problemas cognitivos y mala coordinación motora – y esta es exactamente la presentación de CDD en ratones, donde es raro que aparezcan crisis epilépticas. Como el hecho de quitar CDKL5 en el cerebro adulto es suficiente para producir la enfermedad, Joe concluyó que “CDKL5 es indispensable durante toda la vida”.
¿Y que pasa en el caso opuesto? ¿Cuál es la consecuencia de devolverle CDKL5 a un cerebro que se desarrolló sin la proteína? Joe explicó que ha creado unos ratones con el interruptor opuesto, y que va a ver que pasa cuando les deja nacer sin expresar CDKL5 y se lo enciende de repente cuando son adultos. Esperamos ansiosos estos resultados. Entre tanto la primera respuesta parcial a estas preguntas nos llega de la mano de la terapia génica. Sharyl Fyffe-Maricich de Ultragenyx nos mostró cómo la administración de virus AAV que llevan el gen CDKL5 a ratones de 3 a 5 semanas de edad, que sería una edad humana de 4 a 11 años, mejora en ratones con CDD varios de los síntomas incluidos cognitivos y motores. Aunque nos aclaró que solo habían conseguido restaurar un tercio de los niveles de expresión de CDKL5, y que por tanto el rescate genético es parcial, estos experimentos nos indican que al menos en ratones el rescate incluso parcial de CDKL5 es capaz de reducir la enfermedad aún pasados los primeros años de desarrollo, y esto es la primera vez que lo podemos ver directamente.
Lo que todo esto nos dice es que CDD no es una enfermedad de neurodesarrollo, al menos no estrictamente hablando, porque no se trata de un gen / una proteína que es necesario durante el desarrollo del cerebro y luego ya no. En vez de eso, CDD sería una enfermedad del neuro-mantenimiento, en la que CDKL5 hace falta de manera constante durante toda la vida para asegurar el correcto funcionamiento neuronal. Por tanto no parece que nos enfrentemos a una ventana temporal transitoria durante el desarrollo durante la cual se necesita CDKL5 y si llegamos tarde el daño ya está hecho. Y eso nos supone una perspectiva mucho más favorable para el desarrollo de terapias, porque todos estos experimentos nos indican que CDD es una enfermedad candidata a terapia génica o de reemplazo enzimático incluso en pacientes adultos.
“CDD no es una enfermedad de neurodesarrollo, sino una enfermedad del neuro-mantenimiento, y eso nos supone una perspectiva mucho más favorable para el desarrollo de terapias.”
4. SE ACERCAN LAS TERAPIAS GENÉTICAS (EN PLURAL)
El tema de las terapias genéticas es el que dominó el segundo día del Foro. Jim Wilson, veterano del campo de terapias génicas, nos explicó como este tipo de terapia debe progresar a través de tres etapas antes de poder ser evaluada en grupos grandes de pacientes en ensayos clínicos. El les dio otros nombres, pero para hacerlas más endendibles, en mis propias palabras, las tres etapas son:
- Etapa 1 – Demostrar que podemos corregir CDD en ratones. Los primeros estudios se hacen generalmente en ratones que llevan el mismo problema genético que los pacientes, para demostrar que es posible corregir el defecto genético y tener una primera idea de si hay problemas de toxicidad. Para hacer una terapia génica, los científicos le quitan a un virus todo su ADN y lo rellenan con el gen que hace falta administrar a los pacientes, de modo que cuando el virus infecta al paciente lo que hace es llevar ese gen a las células. Y el mayor desafío de esta primera etapa es hacer bien ese “virus transgénico terapéutico” lo cual lleva varios elementos, y conseguir curar ratones con ese virus.
- Etapa 2 – Demostrar que podemos tratar cerebros más grandes. En esta etapa el virus se prueba en primates no humanos, que tienen el cerebro mucho más cercano a nuestro tamaño, para mirar toxicidad y la “biodistribución” que es la dispersión del virus. Y justamente este es el problema más común, la dispersión del virus por el cerebro (o el órgano deseado), que suele ser limitante y que hace más difíciles las enfermedades que no afectan solo a un grupo limitado de células.
- Etapa 3 – Primer ensayo en humanos. Esto es cuando la terapia llega a la clínica por primera vez, y se hace un estudio pequeño en un número limitado de pacientes para ver la tolerabilidad y toxicidad, antes de arriesgar un numero mayor de pacientes con una terapia que es aún experimental.
Jim nos explicó que el cuello de botella suele ser la segunda etapa, en la que hay que ir haciendo cambios en el virus transgénico para conseguir que llegue a funcionar en cerebros grandes. Otro factor es entender la mejor ruta de administración para facilitar también llegar a más células. Por ejemplo, en el caso de CDD, ver si habría que administrarlo directamente a cerebro o podemos ir por via intravenosa. En una sesión previa los científicos de Amicus nos explicaron como para poder llegar también a más neuronas lo que estaban haciendo era que su virus lleve no un gen “CDKL5 tal cual” sino un gen quimera que produce CDKL5 secretable de modo que las neuronas infectadas no solo producirán CDKL5 ellas, sino que harán de surtidor local de CDKL5 que podrá entrar en las neuronas de alrededor. Ellos llaman a esta estrategia “corrección cruzada” de CDKL5.
Y en ese momento llegamos a uno de los momentos mas emocionantes del congreso, cuando vimos las dos pruebas de concepto en ratones de dos empresas que están desarrollando terapias génicas para CDKL5 (la prueba de concepto es la demostración de que podemos hacer terapia génica en ratones con CDD y que funciona)
El primero en presentar fue el equipo de Jim Wilson, que está generando la terapia génica de la empresa Elaaj Bio. Ralf Schmid nos hizo un repaso de muchísimos experimentos que han realizado para optimizar el “virus transgénico terapéutico”, desde ver cual de las múltiples formas de CDKL5 es la que hace falta (hay cuatro!), a ver que pasa si expresamos demasiado CDKL5 en el cerebro (por si hay efectos de toxicidad), a probar las diferencias de recuperación entre ratones macho y hembra, ya que en las hembras (como en personas) la mitad de las neuronas está afectada y la otra mitad no. A la hora de realizar la prueba de concepto este grupo eligió ir a por el escenario perfecto, que es tratar ratones con CDD el mismo día que nacen. Eso asegura que el virus llegue mejor a todo el cerebro y que el ratón sea tratado lo antes posible. Y la prueba de concepto del escenario perfecto salió espectacular. Ralf nos enseñó que con su terapia génica son capaces de devolver CDKL5 a los niveles normales, tanto en expresión como en actividad (sabemos ver la actividad mirando una diana de CDKL5 llamada EB2). Nos enseñó imágenes preciosas de la expresión de CDKL5 por todo el cerebro, y como son capaces de corregir todos los síntomas de los ratones tras administrarles la terapia génica directamente en el líquido cefalorraquídeo. Incluso nos enseñó mejoras en el EEG preliminares, y estos resultados los han replicado en un laboratorio independiente usando dos tipos de ratón transgénico adicionales que llevan otras mutaciones en CDKL5. Es difícil hacer ciencia mejor hecha y más robusta que la que nos enseñó este grupo.
Y ahora están optimizando este virus para esa etapa 2 de la que nos hablaba Jim que consiste en ver cómo conseguir que tenga buena biodistribución en el cerebro grande de primates para así poder evaluar su posible toxicidad y la mejor dosis a usar y poder entonces pensar en ensayos clínicos.
Y como os adelantaba antes, Ultragenyx también nos presentó su prueba de concepto en ratones con su propia terapia génica por la que recibieron en este Foro el premio a la empresa que marca una diferencia en el espacio preclínico. Fue muy interesante que Ultragenyx optó por diseñar la prueba de concepto diferente a la del grupo anterior. En vez de ir a por el escenario perfecto, fueron a por el escenario realista, en el que trataron ratones mayores sabiendo que solo llegarían a rescatar parte de la producción de CDKL5. Y Sharyl nos enseñó como incuso ese rescate parcial con el virus también administrado directamente en el líquido cefalorraquídeo pero a ratones mayores, de edad humana equivalente a 4 a 11 años, también resultaba en eficacia en diferentes síntomas. Aunque no tan espectaculares como tratando ratones recién nacidos, estos resultados son tremendamente esperanzadores porque en los ensayos clínicos muy posiblemente nos quedemos también con producción parcial de la proteína (ellos llegan a un 35% de los niveles), y la mayoría de los casos no serán en recién nacidos. Así que esa pregunta que se hace Ultragenix de “¿es el rescate parcial suficiente?” es ciertamente relevante, y la respuesta parece ser, al menos en ratones, un si.
Así que 2020 nos ha traído dos pruebas de concepto de dos empresas diferentes de que el rescate genético de CDD en ratones es posible, inclusyo en ratones “mayores”, y ahora la discusión avanza a esa etapa 2 de ver como escalar los experimentos para cerebros mayores. ¡Etapa uno superada!
Y estos proyectos de terapia génica abren la puerta a otras terapias basadas en la edición genética, que es la tecnología que ha ganado el Premio Nobel de Química este año. Y en el Foro vimos varios de estos programas, incluido uno para utilizar una estrategia de CRISPR modificado para “activar” la copia de CDKL5 que está en segundo cromosoma X y que se encuentra inactivo, así como estrategias de “prime editing” que es un campo que lidera David Liu quien nos explicó que CDD es de las primeras enfermedades para las que se está buscando aplicación terapéutica de esta nueva tecnología que es una especie de CRISPR 3.0. Hay tantos tipos de estrategia que sería difícil cubrirlas todas en un resumen de este tipo, pero lo que importa es que sepáis que prácticamente todas las modalidades de tecnología de terapia se está aplicando ya a buscar una terapia para CDD, y que la pregunta ya no es si tendremos algún día una de estas terapias curativas disponibles. La pregunta es mas bien “cuál de ellas” y “cuándo”.
5. 2020 EL AÑO DEL ÉXITO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS (EN PLURAL)
El día 3 del Foro nos llegó cargado de noticias. El Dr Orrin Devisnky empezó repasando los datos con Epidiolex en CDD de los ensayos en abierto que muestran eficacia, y luego nos anunció por primera vez los resultados de dos ensayos clínicos de fase 2 que han realizado en la Universidad de Nueva York (NYU):
1. Ataluren no mostró eficacia CDD. Orrin anunció los resultados de un ensayo clínico que han realizado en su hospital con 18 niños con Dravet o deficiencia en CDKL5 causado por mutaciones non-sense, ya que ataluren es un fármaco que hace a la célula saltarse las mutaciones non-sense. Ataluren no mostró eficacia en cuanto a reducción de crisis ni a mejoras de comportamiento o cognitivas en niños con Dravet o deficiencia en CDKL5 causado por mutaciones non-sense. Como el ensayo clínico fue en un numero pequeño de pacientes, y solo durante 12 semanas, es posible que la duración fuera insuficiente para poder ver eficacia con un fármaco que se espera que actúe sobre la enfermedad (no los síntomas).
2. Pero fenfluramina si que funciona en CDD! Fenfluramina es un fármaco que actúa sobre el sistema de serotonina y que está aprobado en EEUU y recientemente en Europa para el síndrome de Dravet, otra enfermedad neurológica compleja. Orrin está realizando un ensayo clínico de fase 2 con 10 pacientes con CDD; de los cuales ya han concluido 6 y nos anunció esos resultados por primera vez en el Foro. De esos 6 pacientes, la reducción en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizadas (el tipo de crisis más fuerte) fue del 90%, y también vieron reducciones en otros tipos de crisis. Orrin por tanto animaba a la empresa propietaria de fenfluramina a considerar CDD para un ensayo clínico de fase 3.
Y el ensayo de fase 2 con fenfluramina fue solo el primero de TRES ensayos clínicos con resultados positivos en CDD que vimos esta tarde. La Doctora Julia Tsai de Ovid Therapeutics nos presentó los datos positivos obtenidos con Soticlestato/TAK-935, con el que la mayoría de las familias reportó mejora en muchso de los síntomas y se constató una bajada en la frecuencia de crisis (el objetivo del ensayo clínico) que fue en aumento a medida que pasaban las semanas. EL soticlestato actúa por un mecanismo de acción nuevo que incluye la modulación indirecta del sistema de glutamato entre otros, y que por tanto podría ser combinado con otros de los fármacos en desarrollo para CDD si llegan a ser aprobados. Ovid también ha realizado ensayos de fase 2 en otros tres síndromes con epilepsia y aún no han anunciado cual de ellos avanzará a ensayos clínicos de fase 3.
Y hablando de fase 3, la última presentación fue de Alex Aimetti de Marinus que nos hico un repaso de los resultado de su ensayo clínico de fase 3 con ganaxolona en CDD. Este es el primer ensayo “final” (de fase 3) que hacemos en CDD, y recientemente anunciaron los resultados positivos. El equipo de Marinus nos recordó como hace a penas unos años las agencias reguladoras del medicamento no creían que CDD fuera una enfermedad aparte, y se dudaba de que fuera posible reclutar mas de 50 pacientes en un ensayo clínico porque creían que había muy pocos en el mundo. Y en un par de años han conseguido la designación de fármaco huérfano por la FDA y la EMA, la designación de enfermedad rara pediátrica por la FDA, y completar un rensayo clínico con 100 pacientes con éxito. En este ensayo ganaxolona llevó a una reducción en la frecuencia de crisis significativa y la tolerabilidad fue favorable, con lo que la empresa pedirá la autorización para sacar el fármaco al mercado en Estados Unidos y Europa. Además van a comenzar un programa de “expanded Access” (de uso compasivo) en Estados Unidos, en vista de posteriormente ampliarlo a otros territorios. Marinus recibió en el Foro 2020 el premio de empresa que marca una diferencia en el espacio clínico, y es una empresa que ha jugado un papel crucial en visibilizar la enfermedad y mostrar la viabilidad de desarrollar terapias para CDD, abriendo las puertas para todos los ensayos que siguen.
Quiero asegurarme de que destaco lo que vimos ese día: tres ensayos clínicos con resultados positivos en CDD. Uno de fase 3, el primero para esta enfermedad y que esperamos que se convierta en el primer fármaco aprobado para CDD, y dos de fase 2 ambos con resultados suficientemente buenos como para llevar esos fármacos a ensayos de fase 3. No creo que haya muchas enfermedades raras que tengan una progresión de su “pipeline” de ensayos clínicos tan buena en un solo año.
6. PREPARÁNDONOS PARA LOS ENSAYOS OBSERVACIONALES
En los últimos años hemos hablado mucho de prepararnos para los ensayos clínicos más complejos, y por ello me refiero a los ensayos clínicos que miran más síntomas que solamente la epilepsia. Porque en un ensayo clínico con un fármaco de los clásicos es suficiente con medir eficacia en las crisis para pedir la aprobación, pero con los tratamientos más invasivos como las terapias génicas hace falta mostrar eficacia mucho más amplia para poder justificar su probación.
Para prepararnos para esos ensayos complejos lanzamos una serie de proyectos como fueron pedir un código ICD-10 para CDD el año pasado, o la celebración de un PFDD (una reunión) con la FDA americana para identificar el tipo de síntomas que tiene mayor impacto para las familias. Y el paso siguiente es traducir esos síntomas en escalas clínicas que se puedan usar en ensayos clínicos para cuantificar la eficacia de las terapias.
El grupo de pacientes americano, IFCR, recientemente anunció que su red de Centros de Excelencia ha obtenido un proyecto financiado por el gobierno americano (el NIH) para caracterizar una serie de escalas clínicas que están desarrollando específicamente para CDD, y que validarán a través de una serie de ensayos observacionales en sus hospitales.
Y la Fundación Loulou anunció en el Foro CDKL5 el comienzo en los próximos meses de un estudio observacional internacional que tendrá lugar en Estados Unidos y Europa, realizado en colaboración con un grupo de empresas farmacéuticas, para estudiar la posibilidad de usar en CDD una seria de escalas médicas que ya han sido utilizadas con éxito en ensayos clínicos en otras enfermedades similares. Las empresas colaboradoras esperan poder usar las observaciones de este estudio para diseñar sus ensayos clínicos en el futuro próximo.
Así que en los meses que viene la comunidad CDD, tanto médicos como pacientes, recibirán más información sobre el concepto de ensayos observacionales y el papel que juegan en informar sobre el diseño de ensayos clínicos más complejos.
7. MÁS Y GLOBALES
Antes de terminar este resumen quiero destacar un par de observaciones que no son avances terapéuticos.
La primera es lo mucho que ha cambiado nuestra idea de cómo de raro es CDD. Hasta hace no tanto pensábamos que había un par de cientos de pacientes en el mundo, y hoy sabemos que es una de las causas genéticas más comunes de epilepsia. En su última presentación corporativa, Marinus habla de que hay unos 12.500 niños entre Estados Unidos y Europa con la enfermedad – y la realidad es que serán más, basado en la incidencia de 1 en 42.000 nacimientos.
Y este cambio en cómo vemos la rareza de CDD quedó particularmente de manifiesto en el Foro cuando una investigadora de Ultragenyx, que es una empresa especializada en enfermedades ultra-raras, se refirió a CDD diciendo que se preparan para “servir a esta población tan grande de pacientes”. Y la Alianza Internacional de CDKL5 ya tiene 20 miembros, lo que muestra el crecimiento y la unidad de la comunidad de pacientes.
Y el segundo tema a destacar es la calidad de los ponentes destacados (keynote) que trajo el Foro este año. El primer día el ponente destacado fue Antonino Caridi, abuelo de Ariadna y uno de los pilares de la comunidad de pacientes, quien nos contó como a veces la vida tuerce el camino y nos enfrenta con un monstruo, y como el ha encontrado personalmente en la Alianza CDKL5 mucha más alianza que solo en el nombre. Nos habló de como en la película de CDKL5 cada uno tiene un papel, incluidas las familias, y nos instaba a hacer lo mejor que podamos el papel que nos ha tocado a cada uno.
El segundo día, el ponente invitado fue Yann Le Cam, fundador de EURORDIS, quien nos contó su propio camino como padre de una niña (ahora adulta) con una enfermedad rara, y nos habló de la necesidad de pensar de forma global, y de ser estratégicos. Tanto Atonino como Yann hicieron referencia a esa necesidad de respetar el desafío (el monstruo) que tenemos ante nosotros, a la vez que debemos crear el foco y determinación que necesitamos para poder crear un cambio que requiere que pensemos y actuemos a escala global.
Y el tercer día, Jeremy Levin, Director Ejecutivo de Ovid y Presidente de la Junta de la Biotechnology Innovation Organization (BIO), nos ofreció su perspectiva única, desde su visión de la industria farmacéutica a nivel global, de lo que está pasando con la investigación en biomedicina en 2020 y cómo ve el desarrollo de terapias para CDD. Empezó reconociendo lo raro y difícil que es 2020 para todos, por culpa de COVID-19, y el enorme desafío y disrupción que ha creado para la industria farmacéutica. Aunque a corto plazo hemos visto una desaceleración en los ensayos clínicos para todas las otras enfermedades, Jeremy cree que los cambios en diseños de ensayos clínicos y normativas de desarrollo de fármacos que se han adaptado para acelerar el desarrollo de tratamientos y vacunas para la COVID-19 va a ayudar también a acelerar la velocidad de desarrollo de fármacos para enfermedades raras, como por ejemplo la adopción extendida de la telemedicina. Estos cambios no se van a ir, nos dio, están aquí para quedarse. Jeremy también destacó el papel de la comunidad CDD para asegurar que los ensayos clínicos de Ovid y Marinus pudieran ser completados en medio de una pandemia.
Para acabar, me gusta terminar mis repasos del último Foro recordando los objetivos que se marcó la Fundación Loulou cuando empezó, que fueron: tener tratamientos en ensayos clínicos en 2020, y curas en ensayos clínicos en 2025. Ahora que es 2020 podemos decir que no es que hayamos tenido un ensayo clínico, es que hemos tenido varios y tres han dado positivo, incluido un ensayo de fase 3 / fase final con 100 pacientes. Y en base a lo que estamos viendo en el espacio preclínico, yo creo que para 2025 tendremos los ensayos clínicos con terapias génicas en estadíos muy avanzados. Como Orrin dijo en referencia a los progresos en el último año, “lo que hemos visto en estos tres días es extraordinario”. Solo nos hacen falta 5 años más como este.
Espero que os haya gustado el resumen. Ya me diréis lo que os parece en los comentarios. Y os dejo también el enlace al resumen del Foro de 2019 y de 2018 (en inglés).
Ana Mingorance PhD
Nota: este texto captura mis impresiones de las presentaciones del Foro que más me interesaron como científico y como defensora de los pacientes, no es un texto oficial del congreso emitido por la Fundación Loulou. Escribo estos resúmenes para los padres de personas con CDD, así que a veces me tomo ciertas licencias a la hora de explicar las partes mas técnicas ;-)