Hace ya ocho años que la Fundación Loulou organiza una reunión anual, el Foro CDKL5, donde los científicos de academia y de industria trabajando en el síndrome de deficiencia en CDKL5 (CDD), junto con representantes de los grupos de pacientes, se reúnen para compartir las últimas novedades y avanzar hacia tratamientos y una cura.
La edición de 2022 tuvo lugar los días 7 y 8 de noviembre en Boston, volviendo al formato presencial tras dos años en formato virtual debido a la pandemia. Eso ha hecho el Foro de 2022 aún más especial. Para mi este ha sido el mejor Foro desde 2018 que fui al primero. Ha habido un progreso enorme en lo que sabemos de CDKL5 y la velocidad de progreso de las terapias, así que voy a resumir las principales noticias del Foro de 2022 y compararlas con cómo estaban las cosas la última vez que nos reunimos en persona, en 2019 también en Boston.
1. EL AÑO EN QUE NOS UNIMOS AL CLUB DEL 5 PORCIENTO
Seguro que habéis oído eso de “hay más de siete mil enfermedades raras, pero solo el 5% tiene algún tratamiento aprobado”. Es un club especial ese 5%, son las enfermedades raras que han recibido suficiente atención e inversión para que se haya desarrollado y llevado a ensayos clínicos un tratamiento específicamente para ellos.
En 2022, CDD se unió a ese club.
En 2022 ganaxolona se aprobó en Estados Unidos para tratar las crisis epilépticas en CDD, y estamos a esperas de las decisión de la agencia europea que se espera en cuestión de meses. Cuando nos vimos por última vez en Boston en 2019 hablábamos de que Marinus estaba cerca de completar el reclutamiento para su ensayo clínico de fase 3 con ganaxolona en CDD. Desde entonces Marinus completó el reclutamiento en un ensayo por primera vez global en CDD, en medio de una pandemia también global, y ya el fármaco está aprobado y disponible para los pacientes en Estados Unidos y esperamos que pronto en otros países. Hay que destacar la valentía del equipo de Marinus de apostar por una enfermedad que no tenía tratamientos previos, y de luchar a través de una pandemia para sacar a mercado la que sería la primera terapia para CDD. Han allanado el camino que ahora es más fácil para los que vienen detrás.
Y resulta que la aprobación del primer fármaco para CDD solo es una de las dos grandes noticias del año…
2. LA TERAPIA GÉNICA PARA CDD AVANZA A ENSAYOS CLÍNICOS
Una de las mayores esperanzas para las familias CDKL5 es la llegada de las terapias génicas a ensayos clínicos. En CDD, a la mitad de las neuronas (en niñas) o a todas (en niños) les falta CDKL5 por tener un gen mutado. Y eso les impide producir la proteína CDKL5 que es muy importante para el funcionamiento neuronal. Las terapias génicas buscan usar un virus para llevar una nueva copia del gen CDKL5 a las neuronas, y que así puedan volver a producir la proteína [ver el repaso de estrategias de tratamiento en la sección siguiente].
En el Foro 2022, Emil Kakkis, que es el director ejecutivo de Ultragenyx, por fin dijo las palábras por las que llevábamos esperando los últimos años: “la terapia génica para CDD viene a ensayos clínicos, creemos que el año que viene”.
Más tarde vimos también la ponencia de Sharyl Fyffe-Maricich que es quien lidera el proyecto de la terapia génica de CDKL5 en Ultragenyx, y nos explicó todos los pasos que han tomado para asegurarse de que su terapia génica llega a tantas neuronas como sea posible antes de sentarse con la agencia reguladora a hablar de empezar ensayos clínicos. La calidad de la investigación que hace esta gente es impresionante, y Emil nos explicó que el desarrollo de una terapia a través de ensayos clínicos siempre es difícil pero que estamos juntos en todo esto.
La última vez que nos vimos en Boston en 2019 vimos la presentación de datos de terapias génicas en ratones con deficiencia en CDKL5, y en ese momento nos hacíamos aún dos preguntas muy importantes: si llegarían a funcionar suficientemente bien como para avanzar a ensayos clínicos, y cuando sería. Ahora por fin ya tenemos respuestas y fechas orientativas: si todo va bien, los primeros ensayos con la primera terapia génica para deficiencia CDKL5 podrían empezar en 2023.
Esta es la segunda de las grandes noticias del año, y sin duda el notición del Foro.
3. ATACANDO A CDKL5 POR TODOS LOS LADOS
Durante la cena de recepción del Foro, Phil Railly (un descubridor de terapias para enfermedades raras muy importante) nos compartía varias historias de enfermedades que se consideraban intratables hasta que padres de niños afectados tomaron cartas en el asunto y jugaron un papel clave para desarrollar curas. Su mensaje era que “no hay enfermedades intratables”.
Luego al día siguiente Emil Kakkis nos recordaba que “CDD tiene aspectos reversibles, y eso no pasa en muchas otras enfermedades neurológicas”. Hacía referencia a lo que hoy en día sabemos de que en ratones con deficiencia en CDKL5 la enfermedad es reversible, y también sabemos que no es una enfermedad degenerativa, ni siquiera de las típicas de neurodesarrollo donde la falta de la proteína durante etapas claves de desarrollo causa daños irreversibles. Hoy entendemos que la deficiencia en CDKL5 es un desorden de “mantenimiento de función neuronal”, como vimos en el Foro de 2020, con lo que hay mucha esperanza de cara a la posibilidad de devolver la expresión de CDKL5 a los pacientes con CDD.
En el Foro 2022 vimos actualizaciones sobre muchas aproximaciones terapéuticas para atacar a la deficiencia en CDKL5 por todos los lados. Os hago un resumen de lo que vimos:
Tratar los síntomas: el ensayo con fenfluramina está en marcha y es el segundo ensayo de Fase 3 que tenemos en CDD. Fenfluramina ha tenido resultados muy buenos en el síndrome de Dravet, y la empresa que la desarrolla (Zogenix) ha sido comprada por una de las mayores empresas farmacéuticas líder en el campo de epilepsia, UCB Pharma. Los ensayos clínicos están reclutando en Estados Unidos y pendientes de arrancar en Europa y Japón.
Tratar los síntomas: Takeda evaluó la eficacia y tolerabilidad de soticlestato en un estudio pequeño en CDD, y nos trajo una actualización de 8 de esos 12 niños que se quedaron tomando el fármaco tras terminar el ensayo. Todos han experimentado mejoría en el control de crisis y los padres reportan mejoras importantes en otros dominios como atención y comunicación, con lo que esperamos que Takeda considere CDD como otra indicación para soticlestato.
Corregir los problemas en las otras proteínas: si sabemos qué proteína no funciona bien al faltar CDKL5 podríamos ir directamente a arreglarlas y compensar por la falta de CDKL5. En este punto hubo un descubrimiento muy importante este año, al que dedico la sección siguiente entera.
Aportar más proteína: el desarrollo de terapias de reemplazo enzimático para CDD (cuando produces la proteína en el laboratorio para dársela a los pacientes) ha resultado ser tremendamente difícil. Maria Luisa Tutino presentó en el Foro su trabajo para conseguir la producción de proteína CDKL5 funcional en el laboratorio para usarla como terapia, y los desafíos con los que se iba encontrando y que van solucionando uno tras otro. Yo espero que se unan más investigadores y empresas a intentar conseguir una terapia de reemplazo enzimático para CDD porque hace mucha falta y es muy complejo.
Arreglar el ARN mensajero: el gen CDKL5 se copia en ARN mensajero, y este a su vez sirve de instrucción para hacer la proteína CDKL5. Hay varias estrategias para intentar sacar proteína funcional a partir de un ARN mutado, y en el Foro vimos una estrategia en Boston para hacer oligonucleótidos antisentido (ASOs) que es un tipo de terapia disponible en otras enfermedades genéticas. Estos ASOs servirían para ciertas mutaciones en CDKL5, no todas, por ejemplo para intentar leer el ARN cuando hay mutaciones de “splicing” o si hay algún cacho de CDKL5 menos importante, haciendo que la célula se salte la lectura de ese trozo del ARN (salto de exón). Hay ejemplos de estas estrategias en la atrofia muscular espinal y en Duchenne, pero para CDKL5 apenas están empezando.
Reactivar la segunda copia del gen CDKL5: tuvimos dos presentaciones de grupos que buscan usar una especie de CRISPR para llegar a la copia inactiva de CDKL5 (en niñas) y hacer que se exprese. El invesitgador Kyle Fink lleva años liderando uno de esos proyectos y le acaban de conceder cerca de un millón y medio de dólares para avanzar su terapia génica para CDD (que hace que se lea la segunda copia). Esta año recibió el premio al mejor Laboratorio del Año en el Foro CDKL5.
Arreglar el gen mutado: hay varias estrategias en desarrollo para corregir las letras en un gen, o para poner una letra que falta. Majid Jafar, co-fundador de la Fundación Loulou, nos explicaba que a Loulou le falta una letra en el gen CDKL5 y que al saber el diagnóstico su madre se preguntaba “¿y por qué no le ponen la letra que falta y ya está?”. Pues el investigador David Liu está usando también una especie de CRISPR que se llama “prime editing” para hacer justamente eso, poner las letras que faltan. Nos enseñó cómo ya pueden arreglar el gen CDKL5 de niños como Loulou en células en el laboratorio, y actualmente están trabajando en hacer que funcione en ratones. Este tipo de edición genética está empezando ensayos clínicos en otras enfermedades y se descubrió hace apenas 5 años. El objetivo de David no es ya solo poner o quitar una letra, sino como nos dijo “cambiar el gen entero por una copia buena”. Las presentaciones que da este hombre son siempre una ventana hacia el futuro.
Aportar una copia nueva del gen: esta es la terapia génica clásica, en la que los científicos usan un virus (generalmente uno llamado AAV) para llevar el gen que falta a las neuronas. Ese virus no se multiplica, sino que sirve para llevar el gen a las neuronas y que a partir de ese día ya puedan producir la proteína, en este caso la de CDKL5. En el Foro 2022 tuvimos el notición de Ultragenyx de que su terapia ahora avanza hacia la fase de ensayos clínicos.
4. UN DESCUBRIMIENTO MUY IMPORTANTE PARA ENTENDER CDKL5
Vimos muchas presentaciones en el Foro sobre entender mejor cómo funciona la proteína CDKL5 y las consecuencias de su falta para el cerebro. Pero solo voy a hablar de una en este resumen, porque es un descubrimiento fantástico que ayuda a entender lo que hace la proteína y lo que pasa en la enfermedad. También es una puerta abierta a diseñar nuevos tratamientos.
El descubrimiento nos llega del laboratorio en Londres de Sila Ultanir. La proteína CDKL5 es una kinasa, que son proteínas que lo que hacen es modular la función de muchos otros tipos de proteína. Esto multiplica los problemas, porque cuando falta la enzima tienes también todas esas proteínas que no funcionan bien. El grupo de Sila ha descubierto una proteína muy importante de esas que necesitan a CDKL5 para funcionar bien, y resulta ser un canal de calcio (Cav2.3). Cuando falta CDKL5, ese canal de calcio de abre bien pero luego se cierra muy despacio, lo que lleva a demasiado calcio pasando por el canal.
Estos es muy importante porque muchos de los síndromes de neurodesarrollo con epilepsia están causados por problemas con canales iónicos, las llamamos las canalopatías. Por ejemplo el síndrome de Dravet es por falta de canales de sodio, y la epilepsia por KCNQ2 es por mutaciones que dan demasiada actividad a canales de potasio. Curiosamente hasta hay un síndrome ultra-raro causado por tener el canal de calcio Cav2.3 demasiado abierto, y eso es justamente lo que han visto que pasa también cuando falta CDKL5. Esto era inesperado, pero explica muchas cosas.
Y digo que es un descubrimiento muy importante por dos razones:
1) Muchas veces nos preguntamos… si CDD está causado por faltar una kinasa por qué se parece tanto a algunas canalopatías. Ahora sabemos la respuesta: ¡CDD es parcialmente una canalopatía!
2) Este descubrimiento abre las puertas a diseñar nuevos tratamientos dirigidos a corregir las consecuencias de la falta de CDKL5. Ahora sabemos que queremos que alguna empresa desarrolle un fármaco bloqueante de Cav2.3.
5. MUCHO PROGRESO AMPLIANDO LA CAJA DE HERRAMIENTAS DE INVESTIGACIÓN
Para poder entender qué hace CDKL5 y probar terapias antes de que lleguen a ensayos, los científicos necesitan modelos de la enfermedad en animales o en células en cultivo. Y ha habido un esfuerzo de titanes por parte de investigadores en muchos países para encontrar animales o tipos de cultivo celular al que la ausencia de CDKL5 le provoque síntomas claros (lo que llamamos fenotipos).
Y en investigación casi siempre se usan ratones y ratas modificados genéticamente para tener el mismo problema que la enfermedad en humanos. Pero este año vimos presentaciones de equipos que están ampliando la caja de herramientas de investigación de solo ratones y ratas a incluir muchos otros, como peces, moscas, renacuajos y hasta cerdos con deficiencia en CDKL5.
Vimos ponencias de dos equipos usando peces cebra como modelo de deficiencia en CDKL5, uno de Portugal y uno de Boston. Los peces tienen algunos de los problemas que vemos en personas afectadas, por ejemplo problemas óseos, y están buscando hacer peces a los que les falte CDKL5 solo en la mitad de las neuronas que es lo que pasa en niñas y por tanto es la mayoría de los casos.
Mis presentaciones favoritas sobre modelos de deficiencia en CDKL5 fueron dos:
El laboratorio de Ibo Galindo, en Valencia, ha hecho moscas de la fruta (o mosca del vinagre) con deficiencia en CDKL5 y visto que desarrollan epilepsia y su enfermedad es tan severa que hasta viven menos que las moscas sin modificar. Lo curioso es que las moscas solo tienen un gen CDKL, en vez de cinco como las personas, con lo que a estas moscas ¡les falta el equivalente de CDKL1/2/3/4 y 5! Y les produce los mismos síntomas que tienen moscas de otras epilepsias genéticas, las de CDKL5 incluso tienen cambios en su comportamiento. Las moscas de la fruta son de mucha utilidad como herramienta de investigación genética, porque se le pueden quitar y poner genes y ver su función, o en este caso darles los genes humanos de los cinco CDKL y ver cuales les corrigen la enfermedad.
La empresa Vyant está usando células madre de niños con CDKL5 para producir organoides. Los organoides son como una pelota de neuronas y otras células cerebrales todas producidas a partir de las células madre que se sacan de la piel o muestra de sangre con lo que llevan el ADN de los niños, y que forman en cultivo como un mini-cerebro (en la foto son la bola que está a la derecha del todo). Pues resulta que los organoides de niños con CDKL5 tienen la versión in vitro de epilepsia, que son descargas eléctricas hipersincronizadas. Y lo están usando como plataforma de cribado de fármacos y ya han encontrado algunos compuestos.
Lo que más me impresiona es la tenacidad de tantos científicos haciendo un esfuerzo de gigantes para no dejar piedra sin remover, mirando en cada animal y cada tipo de cultivo celular y buscando la forma de encontrarle la señal de la falta de CDKL5. Gracias a eso hoy tenemos un abanico de modelos animales y celulares que permiten hacer muchas preguntas científicas, tanto de biología como de tratamientos, y este tipo de trabajo requiere un gran esfuerzo de grupo, no lo puede hacer un laboratorio solo. Y de eso trata la sección siguiente de este resumen.
6. “ESTAMOS EN ESTO JUNTOS”
Hay un mensaje que se convirtió en el lema del Foro 2022, y es “estamos en esto todos juntos”. Lo oímos en palabras pero también lo vimos en acciones. Estos son solo algunos de los ejemplos que vimos durante el Foro:
Que no se quede nadie atrás. Hay personas con CDD en todos los países, y eso implica también que son personas con todos los idiomas. Por desgracia la barrera lingüística es una de las principales barreras a la hora de llegar a la comunidad internacional de pacientes. Para poder reunir datos de tantos afectados por CDD como sea posible, y poder mantenerles informados de noticias como ensayos clínicos, el registro CDKL5 Registry está disponible desde hace poco en la mayoría de los grandes idiomas: Inglés, Español, Francés, Alemán, Italiano, Árabe, dos versiones de Chino, Japonés y Ruso. Ha sido un trabajazo pero estamos en esto todos juntos.
Empresas colaborando en estudios clínicos. Cuando nos vimos la última vez en Boston en 2019 lanzamos la propuesta de que hacía falta hacer un estudio clínico en CDD para validar escalas clínicas (para verificar que sabemos medir los síntomas de CDD de la forma que hace falta para ensayos clínicos). Y lo que pedíamos no era simple, porque nuestra propuesta es que fuera solo un estudio en el que colaboraran todas las empresas, co-diseñándolo y ejecutándolo juntas, para así no duplicar (o quintuplicar) esfuerzos y sobrecargar a las familias. Este año Xavier Liogier, de la Fundación Loulou, nos hablaba desde ese mismo escenario pero esta vez para anunciar que ya ha entrado el primer paciente a ese estudio clínico, llamado CANDID, que incluye muchos países incluida España. Entre esas dos ponencias ha habido muchísimo trabajo, incluso llevamos el estudio a examen por la agencia americana del medicamento, y también ha supuesto un importante paso hacia la colaboración por parte de las 7 empresas que se juntaron para hacer el estudio posible. Estamos en esto todos juntos.
Colaboraciones preclínicas. La comunidad de investigadores en CDKL5 siempre ha sido excepcionalmente colaborativa, y el Foro tiene una serie de sesiones de grupo en la que nos coordinamos. Este año salió la propuesta de que las empresas que están buscando terapias para CDKL5 se unan a esas colaboraciones preclínicas (de investigación en animales) porque suelen estar presentes en la conversación pero lo que no hacen es abrir sus libros de laboratorio y enseñarnos los datos. Lo que se busca es que los investigadores trabajando con ratones con CDD en universidades y en empresas se puedan sentar juntos y comparar resultados y poder así validar los mejores síntomas en ratones que podemos usar para investigar (los síntomas más robustos y mas reproducibles entre laboratorios). Los grupos académicos ya lo hacen y el objetivo es que se unan los de las empresas. Espero que el año que viene en el Foro 2023 podamos confirmar que hemos abierto la colaboración y que se han unido a un esfuerzo tan necesario, porque estamos en esto todos juntos.
La Alianza internacional ayuda a acelerar estudios clínicos. Una dificultad habitual de los ensayos clínicos en enfermedades raras es que les cuesta mucho a las empresas identificar los hospitales que hacen falta. La Alianza Internacional de CDKL5 ha compilado una lista de los hospitales de cada país de la alianza en los que los miembros tienen médicos de confianza con experiencia en CDD. En el Foro aprendimos que esta lista ha facilitado y acelerado la identificación de hospitales para el estudio CANDID, y espero que también acelere los futuros ensayos clínicos. Estamos en esto todos juntos.
El liderazgo de las familias CDKL5. El Foro CDKL5 es una conferencia médica y científica, donde nos reunimos para repasar los últimos avances y para organizarnos de cara a seguir avanzando. Pero también se trata de un congreso liderado por los padres de una niña con CDD, donde las familias tienen un papel prominente tanto en la agenda como en las conversaciones. Abrimos el Foro con las palabras de Natalie Ladly, de CDKL5 Canada, que compartió con todos nosotros lo que supone para su familia vivir con CDD (#brynnstrong!). Luego durante la cena de gala Simon y Fiona Walsh de CDKL5 Irlanda también nos abrieron las puertas de su casa y su familia, y para cerrar el congreso Rick Upp, de la IFCR, nos hizo un resumen de lo que ha pasado este último año en la comunidad de pacientes. El premio al “Paladín del Progreso” que da el Foro cada año a las personas que más impacto han tenido en CDKL5, fue este año a Antonino Caridi, de CDKL5 Italia, uno de los líderes mas querido y respetado de la comunidad de pacientes en su lucha por una cura para CDD. Y tuvimos representantes de pacientes de 14 países (¡ya hay más de 30 en la Alianza!) que participaron en el Foro, mezclándose con investigadores y participando de manera activa en las conversaciones, sobretodo durante las sesiones de debate. Es así que a través de sus palabras y sus acciones las familias CDKL5 nos enseñaron durante el foro que estamos en esto todos juntos.
RESUMEN
Si se puede resumir el Foro de 2022 en unas pocas frases, sería:
No hay enfermedades intratables.
CDD es ahora parte del 5% de enfermedades raras con un tratamiento aprobado.
La terapia génica viene a ensayos clínicos.
Y desarrollo de una terapia a través de ensayos clínicos siempre es difícil pero estamos en esto todos juntos.
La Fundación Loulou fue fundada en 2015 con la misión de tener “tratamientos para CDD en ensayos en 2020, y curas en ensayos en 2025”. En aquellas fechas no había ni un solo fármaco en desarrollo para CDD, pero si que había fe en la ciencia y en el poder de crear una comunidad en torno a una enfermedad rara. Tras las noticias del Foro 2022 ahora ya sabemos que es realista pensar que incluso antes de 2025 habrá personas que hoy viven con CDD que habrán recibido una terapia génica como parte de esos ensayos clínicos. Este ha sido sin duda muy buen año para la investigación en CDKL5.
Espero que os haya gustado el resumen. Ya me diréis lo que os parece en los comentarios.
Ana Mingorance, PhD
Nota: este texto captura mis impresiones de las presentaciones del Foro que más me interesaron como científico y como defensora de los pacientes, no es un texto oficial del congreso emitido por la Fundación Loulou. Escribo estos resúmenes para los padres de personas con CDD, así que a veces me tomo ciertas licencias a la hora de explicar las partes mas técnicas.