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Hace ya nueve años que la Fundación Loulou organiza una reunión anual, el Foro CDKL5, donde los científicos de academia y de industria trabajando en el síndrome de deficiencia en CDKL5 (CDD), junto con representantes de los grupos de pacientes, se reúnen para compartir las últimas novedades y avanzar hacia tratamientos y una cura. Tenéis el resumen del año pasado aquí.

La edición de 2023 tuvo lugar en Londres los días 6 y 7 de noviembre, y volverá a Boston en 2024. Cada año digo que este ha sido el mejor Foro, pero es que es verdad. Tengo 47 páginas de notas por toda la información nueva y todos los momentos importantes que nos dio el Foro. Así que voy a intentar resumir las conclusiones principales de la edición de este año, no incluyendo todas las presentaciones sino centrándome en los temas principales y los progresos que vimos, que son muchos.

1. SEGUIMOS DESCUBRIENDO COSAS SOBRE CDD

El Foro siempre arranca y cierra con la voz de la comunidad de pacientes. Este año fue Cristina, de la Asociación de Afectados CDKL5, quién abrió el Foro con un mensaje muy poderoso. Nos explicó que cuando les llegó el diagnóstico de su hija, aprendieron que “viviría una vida a medio camino entre incierta y horrible”. Y que por eso, para allá, la investigación es la esperanza.

Y cada año la investigación nos sigue enseñando cosas nuevas sobre CDD que tienen importantes aplicaciones de cada a entender la enfermedad o a posibles tratamientos. Aquí os cuento algunas, y mirad también la sección 6 de este resumen.

La Dra Lauren Orefice de Boston nos enseñó como el rechazo a ciertas texturas en CDD es consecuencia de cambios sensoriales, no de comportamiento. Los ratones con CDD tienen las neuronas sensoriales demasiado sensibles a las texturas rugosas, reaccionan demasiado fuerte, y por eso suelen rechazar esas texturas. Y es muy posible que lo mismo pase en las personas con CDD que insisten en comer texturas específicas.
Varios proyectos de varios laboratorios coinciden en ver cambios de conectividad funcional en CDD, pero no cambios estructurales. O sea que las neuronas están en el sitio correcto y en general el cerebro está bien y bien conectado, pero algunas neuronas disparan juntas más de lo que deberían, y otras no disparan juntas tanto como deberían (eso es la conectividad funcional). Y para mi esto es muy prometedor de cara a tratamientos porque cuando normalizamos la actividad neuronal podemos obtener cambios en este tipo de conectividad funcional. Lo que sería mucho más difícil de arreglar es cambiar una neurona de sitio.
Sir Adrian Bird nos dio una de las ponencias estrella. Se hizo famoso porque fue el primer científico que demostró que el síndrome de Rett es reversible en ratones, y n os explicaba que en Rett (gen MECP2) tener poco o tener mucho es problemático, con lo que todas las terapias génicas en desarrollo para Rett (que es por falta de MECP2) llevan mecanismos de freno para no llegar a causar sobreexpresión (demasiado MECP2). Pues una de las sorpresas de este año nos vino de la Dra Sharyl Fyffe-Maricich de Ultragenyx, que nos demostró algo que sospechábamos desde hace algunos años: el cuerpo ya pone freno a cuanto CDKL5 puedes producir y no te deja hacer sobreexpresión. Nos enseñó datos con ratones y con primates, donde da igual cuanta terapia génica les des, las neuronas se comen el exceso de CDKL5. Y eso es buena noticia porque las terapias génicas de CDKL5 serán más fáciles al no tener que incorporarles ningún mecanismo artificial de freno.

*Rechazando texturas y aprendiendo de Rett*

2. ELIMINANDO BARRERAS PARA AVANZAR EL DIAGNÓSTICO Y LA INVESTIGACIÓN

El Foro 2023 nos trajo muchos ejemplos de generación de modelos de forma colaborativa, y quiero destacar un progreso en torno a diagnóstico y uno sobre modelos de epilepsia.

Un diagnostico genético no siempre es fácil de interpretar. Por ejemplo, si vuestro hijo o hija tiene una mutación en el gen CDKL5 que le rompe el gen, es fácil de interpretar en un test genético. Pero si tiene las de una letra cambiada por otra… esas son difíciles de interpretar y acabamos con un VUS (de las siglas en inglés para “variante de significado incierto”) y con un diagnóstico sin confirmar. Un equipo de la Telethon en Italia está haciendo en el laboratorio todas las mutaciones de cambio de letra posibles en CDKL5, probándolas en células, y van a poner todos los resultados en una base de datos. De ese modo, cualquier laboratorio genético encontrará respuesta para cualquier cambio de letra que vean en un niño. No más VUS en CDKL5. Un proyecto super chulo.

Y otro progreso enrome en generación de modelos de investigación que vimos este año es que por fin tenemos buenos modelos de epilepsia! La Dra Liz Buttermore nos enseñó un modelo in vitro, a partir de neuronas de pacientes en placas de cultivo, donde las neuronas de pacientes tienen una hiperactividad clara (disparan mucho). Y como científica que trabajó en la industria farmacéutica os puedo decir que este es el tipo de modelo que me hubiera gustado tener para probar fármacos. Luego está si recordáis el Dr Muotri de California que hace organoides (bolitas de neuronas) a partir de células de pacientes, que son como bolitas de corteza cerebral. Pues este año la Dra Rebeca Blanch, de su laboratorio, nos enseñó como las van a hacer tálamo-corticales para que puedan tener ese circuito tan importante para la epilepsia. Y el Profesor Peter Kind nos enseñó cómo su laboratorio ha encontrado el foco epiléptico en el cerebro de ratas con CDD, y ahora pueden estimularlo directamente para provocarles crisis cada vez que quieren. Este es un modelo fantástico para estudiar tratamientos. Sin duda en este año hemos tenido un avance tremendo en esta área.

*Deshaciendo VUS y epilepsia en ratas con CDD*

3. LOS “4 APROBADOS” Y LOS FÁRMACOS EN DESARROLLO

En 2022 se aprobó ganaxolona en Estados Unidos y se convirtió en el primer fármaco aprobado para CDD. Luego en 2023 nos ha llegado la aprobación Europea.

Y para que veáis lo excepcional y lo difícil que es tener un fármaco aprobado para un síndrome con epilepsia, os voy a repetir lo que dije durante mi charla en la sesión sorbe tratamientos: hay más de 300 síndromes con epilepsia, y solo 4 tienen un tratamiento aprobado. Estamos hablando de Lennox-Gastaut, esclerosis tuberosa, síndrome de Dravet y CDD. Ya está, solo esos 4.

Y una empresa de biotecnología empezó a llamarlos este año “los 4 aprobados”, por ser la excepción. Y para las empresas de desarrollo de tratamientos, estos 4 aprobados son más fáciles que cualquier otro, porque ya existe un precedente y por tanto respuestas a muchas preguntas de cómo llegar a la meta en esa enfermedad, y eso los hace más atractivos para tener más tratamientos. Por eso el valor de ganaxolona va más allá que el valor como medicamento.

Hemos pasado de haber tenido cero ensayos clínicos, a tener 8 en 8 años, y formar parte de “los 4 aprobados”. Para ser una enfermedad relativamente nueva, hemos empezado muy fuerte.

Y ahora la pregunta que nos queda es “y después de ganaxolona qué”. Y en el Foro vimos varias presentaciones de las terapias que vienen después, y que resume en esta sección y las tres siguientes.

Marinus anunciaba en el Foro que acaban de firmar un Programa de Acceso Global para llevar ganaxolona a los países donde no está disponible comercialmente (o en proceso de estar disponible como sería el caso de Europa). Su web tiene un correo de contacto para que los médicos puedan informarse. También nos enseñaron datos de que ganaxolona mantiene eficacia durante al menos 2 años.

UCB Pharma estuvo representada por dos personas, incluida la directora médica que dirige todos los ensayos clínicos, y nos explicaban que el ensayo clínico de fenfluramina para CDD en fase 3 está en marcha en Asia, Europa y Estados Unidos, con una web muy fácil de recordar: cddstudy.com

También repasamos varios fármacos en desarrollo para otras epilepsias o para otras enfermedades de neurodesarrollo, y que podrían potencialmente incorporarse a la lista de ensayos para CDD. Esos incluyen otros fármacos que actúan sobre el GABA, los activadores de KCC2, los inhibidores de Cav2.3 (os cuento más en la sección 6) y algunos tratamientos dirigidos a la flora intestinal que me resultan muy interesantes.

La conclusión de esta sesión es que ganaxolona fue solo el principio y que hay muchas opciones por detrás.

*Presentaciones de empresas con terapias en desarrollo*

4. CLINICAL TRIAL READINESS: CÓMO LA COMUNIDAD DE PACIENTES ESTÁ HACIENDO POSIBLES LAS TERAPIAS DEL FUTURO

Al terminal el Foro nos han llegado correos de gene de empresas que vinieron a Londres y todos destacan esta sesión como muy importante. Como nos escribió uno literalmente “esto va a atraer la participación de más empresas”.

Se trata de la sesión sobre biomarcadores y escalas clínicas, que responden la pregunta de “cómo vamos a medir en ensayos todo lo que no es epilepsia”. Y es particularmente crítico para los ensayos con terapias génicas, y en los últimos 12 meses hemos tenido muchos avances importantes.

Los biomarcadores son formas de medir cambios en el cerebro sin tener que hacer una biopsia (por razones obvias algo no viable para el cerebro). Un tipo de biomarcadores son los que podemos medir en sangre (los niveles de azúcar serían un biomarcador de diabetes) y el Dr Massi Bianchi de Ulysses nos enseñó datos muy prometedores de poder medir plasticidad neuronal en un análisis de sangre, si nos fijamos en dos marcadores en concreto. Otro tipo de biomarcador son los de técnicas de imagen cerebral, y el Dr Eric Marsh de Filadelfia nos enseñaba también datos de cómo hay algunas señales del electroencefalograma que correlacionan con la severidad de la enfermedad en CDD. Son dos tipos de marcadores que muy posiblemente se usarán en ensayos clínicos.

Luego el Dr Marsh nos compartió los resultados interinos de un estudio americano para desarrollar nuevas escalas clínicas para CDD. Ya han completado la primera parte y ahora las están refinando y confirmando, y tiene muy buena pinta. Y quiero destacar un detalle: este es un estudio observacional con más de 100 participantes, y 100 es justamente el número de pacientes de un ensayo de Fase 3 en CDD, así enhorabuena a la comunidad de pacientes por movilizarse de tal manera para hacer este estudio y los de los biomarcadores sean posibles.

Y por último el Dr Xavier Liogier, de la Loulou Foundation nos actualizó sobre el estudio CANDID, que es parte de un consorcio con varias empresas que están desarrollando tratamientos para CDD: El estudio CANDID busca validar en CDD escalas que ya se han usado en ensayos para otras enfermedades. Hace un año, Xavier nos contaba que el primer paciente ya había entrado al estudio. Ahora 12 meses después nos decía que ya tienen más de 100 visitas programadas con lo que cierran reclutamiento, y nos enseñó ya muchos de los datos que tienen viendo cómo estas escalas se aplican a CDD. El gráfico de reclutamiento al final parecía exponencial, y de nuevo muestra la tremenda movilización de la comunidad de pacientes para hacer este estudio posible.

El Dr Billy Dunn, que era el director de neurología de la FDA y ahora es Asesor Senior de la Fundación Loulou, fue moderador de esta sesión y alabó el espíritu de colaboración de los participantes por enseñarnos datos mientras los estudios están aún en curso, y destacó también el valor de estar construyendo “un menú del que elegir” para hacer posible diseñar ensayos complejos en CDD.

*Proyecto de biomarcadores de Ulysses y curva de reclutamiento exponencial de CANDID*

5. HACER UNA TERAPIA GÉNICA ES COMO CONSTRUIR UNA CASA

Hace un año, en el Foro 2022, pensábamos que en este Foro tendríamos la noticia de que una de las terapias génica había obtenido permiso para empezar ensayos. Pero todavía no hemos llegado a esa noticia.

Y hablando con algunos de los padres en el Foro sobre cómo explicar a gente que no es científica las implicaciones de que haya retrasos en este tipo de proyecto complejo, lo mejor que encontramos es el ejemplo construir una casa que compras sobre el plano. Si no lo habéis vivido directamente seguro que conocéis a alguien a quien le ha pasado: firmas sobre plano, el constructor te dice el plazo en el que te podrán dar las llaves, y al final raramente es en esa fecha. Y es que hay demasiadas etapas que pueden añadir retrasos, pero eso no quiere decir que un retraso indique que hay un problema con la casa o que no te la llegarán a entregar. Puede que hacer los cimientos se retrase por un invierno largo, el aislamiento haya que retocarlo, la estructura exterior de la casa nos de alguna sorpresa… añade a eso todas las instalaciones, los acabados exteriores y los interiores… hay demasiados pasos que pueden alterar esas predicciones de fechas.

Hacer una terapia génica es como construir una casa. Los expertos en biotecnología saben cómo hacer estas terapias, ya lo han hecho antes, pero aún así tienen que hacer la tuya desde el principio y hay muchos pasos complejos incluidas las inspecciones (igual que en una casa!) que acaban moviendo los plazos pero que son parte normal de hacer una terapia génica.

Lo que sabemos hoy es que tanto la terapia génica de Ultragenyx como la que está haciendo la Fundación Loulou con la Universidad de Pensilvania ya han hablado con las agencias reguladoras en 2023, y que ambas esperan obtener la aprobación para ensayos en 2024. Así que el proceso ha sido bueno, aunque no tan rápido como queríamos. Y Sharyl de Ultragenyx fue muy clara en este Foro: no se han encontrado ninguna señal adversa de seguridad con la terapia génica de CDD en ninguno de sus estudios con animales realizados hasta la fecha, incluyendo los estudios de seguridad en primates. Es simplemente un caso de tener que hace run poso más de trabajo para pasar la inspección de la casa.

En resumen al final del año pasado nos dijeron “creo que te daremos las llaves de la casa el año que viene” y no ha sido así, pero no hay ningún problema con la casa. Es que es de verdad muy complicado atinar con las predicciones en proyectos tan complejos.

Y en el Foro 2023 repasamos también los progresos en desarrollar terapias génicas con modalidades nuevas, de las que no hay aún precedentes aprobados para otras enfermedades. En concreto vimos un update del Dr Kyle Fink, que está desarrollando una terapia génica basada en CRISPR para abrir la segunda copia del gen CDKL5 en niñas (la del segundo cromosoma X), y de Kelcee Everette que trabaja en el laboratorio del Dr David Liu y que también está desarrollando una terapia génica basada en CRISPR, en este caso para arreglar la letra mutada o poner la letra que falte en el gen. En ambos casos se centran en aumentar la eficacia de corrección del gen, aumentar la selectividad (que no cambie genes que no tocan) y hacer los CRISPR más pequeños porque todavía no caben en los virus que se usan para terapia génica. Estos proyectos son como hacer casas con materiales nuevos, que no se han usado todavía nunca, y que de momento son demasiado grandes para la casa. Con lo que los plazos para su llegada a ensayos son impredecibles, pero el progreso es muy tangible. Y a mi me parece aún increíble que CDD sea de las primeras enfermedades a las que se están aplicando estas terapias génicas del futuro.

6. DOS SORPRESAS QUE HAN ABIERTO DOS PUERTAS

No todo está tardando más de lo que pensábamos. Hay cosas que están pasado más rápido de lo que podríamos imaginar, y vimos dos ejemplos notables de esto en el Foro.

El Dr Ibo Galindo del Príncipe Felipe nos presentó un análisis evolutivo fascinante del gen CDKL5 desde la primera célula de la evolución y pasando por el árbol entero de la vida. Resulta que las plantas tuvieron en origen un gen CDKL, pero lo perdieron (¡tienen deficiencia en CDKL5!), que el gen CDKL5 original fue el 5, pero que luego se duplicó varias veces dando lugar a las 5 versiones. Y también aprendimos que mientras que las cinco formas CDKL1-5 tienen funciones importantes de regulación del esqueleto celular (el citoesqueleto), el gen CDKL5 parece haber adquirido funciones nuevas en vertebrados. Había dos conclusiones importantes: (1) es posible que haya redundancia funcional entre alguno de estos genes, y (2) CDKL5 tiene una cola especial en vertebrados que indica que tiene una función que no es de regular citoesqueleto.

Y estas conclusiones nos pusieron un marco de fondo perfecto, para dos proyectos que vienen del laboratorio de la Dra Sila Ultanir del Crick Institute y que os cuento más abajo. El laboratio de Sila se llevó el premio al Laboratorio del Año en el Foro 2023, pero a mi me gusta llamarlo el laboratorio de la década por el impacto que tienen en la investigación en CDD.

1. Redundancia funcional. Encontramos el parálogo. Encontramos avenida terapéutica.

En biología, un gen paralógo es el que nace por duplicación de otro, y ahora se parecen tanto que posiblemente compartan algunas funciones. Esto es lo que pasó en la atrofia muscular espinal, esa enfermedad neuromuscular letal en bebés que los científicos solucionaron porque encontraron un gen SMN2 (¡un parálogo!) que podía compensar por la falta de SMN1.

El laboratorio de Sila se dio cuenta de que una de las proteínas de citoesqueleto más famosas controladas por CDKL5, que se llama EB2, no estaba controlada solo por CDKL5 en neuronas, había otra kinasa que también la regulaba. ¡Y buscando quien era encontraron que era CDKL2! Y ahora están buscando la posibilidad de aumentar la expresión de CDKL2 en CDD para compensar por la falta de CDKL5. Y hay una posibilidad de hacerlo con ASOs. Una de las ponencias invitadas fue por el Dr Stanley Crooke, que es el fundador de la empresa Ionis (la que hizo el primer oligonucleótido antisentido o ASO para tratar la atrofia muscular espinal), y que luego a fundado una ONG llamada N-Lorem para hacer ASOs específicamente para gente que tiene enfermedades genéticas “nano-raras”. Y dijo en su charla que “CDKL2 tiene los elementos arquitecturales genéticos necesarios para hacerle un buen candidate a aumentar su expresión usando ASOs”. Y se eso sabe mucho este hombre.

Ha sido muy inesperado enterarnos de que quizás podamos seguir los pasos de la atrofia muscular espinal al encontrar un segundo gen que pueda compensar con el primero (al menos en neuronas, porque parece que en otros órganos son otros CDKL los que compensan). Ha sido un descubrimiento y comienzo de un proyecto terapéutico que nos ha llegado super-rápido.

2. Predicción que tiene dianas que no son de citoesqueleto. Encontramos la diana. Encontramos avenida terapéutica.

La Dra Marisol Sampedro, que trabaja con Sila, nos presentó el año pasado su descubrimiento de que CDD podría ser parcialmente una canalopatía porque encontró que el canal de calcio Cav2.3 era una diana clave de CDKL5. Cuando falta CDKL5, el canal Cav2.3 no está fosforilado (el interruptor que le pone CDKL) y se queda demasiado abierto, y la neurona se queda demasiado activa. Así que lo que necesitaríamos son inhibidores de este canal, y esto lo repasamos en el resumen del año pasado donde lo llamé un descubrimiento muy importante.

Pues un año después teníamos en el Foro una empresa nueva llamada Lario Therapeutics contándonos que están desarrollando fármacos inhibidores de Cav2.3 para CDD y para otro síndrome causado por mutaciones de ganancia de función en ese gen (también tienen Cav2.3 con demasiada actividad). El director científico de Lario nos explicó que están terminando la optimización química de los compuestos y que pasarán a los estudios de seguridad en animales previos a ensayos clínicos. Estamos hablando de una medicina de precisión para CDD y esto de verdad que nos ha llegado mucho más rápido de lo que podríamos haber imaginado.

RESUMEN: MOMENTUM

Este año aprendimos que la primera terapia génica está tardando más de lo que pensábamos, pero muchas otras cosas están pasando más rápido que lo que hubiéramos pensado, como esas dos nuevas oportunidades terapéuticas (CDKL2 y Cav2.3) que eran inimaginables hace tan solo dos años. También vimos por fin los frutos de varios esfuerzos de varios años de duración, como los dos estudios observacionales que han reclutado más pacientes que un ensayo de Fase 3, o tener por fin modelos de epilepsia in vitro y en ratas que permiten el tipo de experimento que necesitan las empresas farmacéuticas. Así que la impresión que yo me llevo es de que la velocidad de progreso se está acelerando, un poco como este gráfico de reclutamiento del estudio CANDID, y que hemos llegado a un momentum importante.

Y esa es justamente la palabra que Stan Crooke usó cuando se subió al podio y nos dijo “el momentum que tenéis ahora mismo en investigación en CDD es palpable”. Por eso creo que es buena palabra para capturar lo que vimos este año (aunque no la usemos mucho en español, es una especie de inercia inparable).

Y ese momentum se apoya sobre dos pilares que también se mencionaron mucho durante este Foro: la determinación y el espíritu de colaboración.

*La voz de las familias en el Foro 2023*

Así que os dejo con las frases de tres de los padres/madres que hablaron en el Foro 2023 y que capturan estos mensajes:

Cristina, de la Asociación de Afectados CDKL5, que nos recordó que “las personas con CDD son increíbles y se merecen lo mejor”

Majid, de la Fundación Loulou, que reconocía el camino que queda por recorrer explicando que “hemos avanzado más rápido y más lejos de que lo hubiera imaginado, gracias a todos vosotros. Pero al mismo tiempo, nunca es tan rápido ni tan lejos como querríamos las familias” y pedía a la audiencia que se volvieran a comprometer a curar la enfermedad con aún más pasión, más motivación y más determinación

Y por último Heike, en representación de la Alianza Internacional, nos hablaba de la personalidad de su hija, de los esfuerzos que los diferentes miembros de la Alianza están llevando a cabo, y cómo “estamos en esto juntos”.

Ya se que digo lo mismo todos los años, pero el de este año fue el mejor Foro que hemos tenido.

Espero que os haya gustado el resumen. Ya me diréis lo que os parece en los comentarios.

Ana Mingorance, PhD

Nota: este texto captura mis impresiones de las presentaciones del Foro que más me interesaron, no es un texto oficial del congreso emitido por la Fundación Loulou. Escribo estos resúmenes para los padres de personas con CDD, así que a veces me tomo ciertas licencias a la hora de explicar las partes mas técnicas.