Hace ya diez años que la Fundación Loulou organiza una reunión anual, el Foro CDKL5, donde los científicos de academia y de industria trabajando en el síndrome de deficiencia en CDKL5 (CDD), junto con representantes de los grupos de pacientes, se reúnen para compartir las últimas novedades y avanzar hacia tratamientos y una cura. Tenéis el resumen de los años pasados aquí: 2018, 2019, 2020, 2021, 2022 and 2023.
La edición de 2024 tuvo lugar en Boston los días 28 y 29 de octubre, y volverá a Boston otra vez en 2025. Este ha sido el Foro más numeroso, con más de 200 participantes incluyendo representantes de 33 empresas y 18 grupos de pacientes. Esta fue también una edición especial porque marca el décimo Foro (hace 9 años del primer Foro). Así que voy a intentar resumir las conclusiones principales de la edición de este año, no incluyendo todas las presentaciones sino centrándome en los temas principales y los progresos que vimos, que son muchos.
1. Seguimos aprendiendo sobre CDKL5 y sobre el síndrome por deficiencia
Imágenes: la investigadora Maria del Carmen Martin Carrascosa (CIPF), el Director de Foro Dan Lavery (from Loulou Foundation), y la medico e investigadora Josephine Thinwa (UTSouthwestern).
Sila Ultanir abrió una sesión dedicada a la biología de CDKL5 diciendo que hace unos años solo sabíamos que faltaba CDKL5, así que para tratar la enfermedad solo podríamos pensar en poner de vuelta ese CDKL5 pero ahora sabemos mucho más sobre lo que hace en las células, lo cual nos abre oportunidades para intentar corregir esas alteraciones directamente sin necesidad de devolver CDKL5, y nos da muchas más opciones.
Aprendimos de Oguz Kanca de Baylor que hay pacientes con mutaciones de ganancia de función en los genes CDKL1 y CDKL2 que también tienen síndromes de neurodesarrollo, con lo que CDKL5 no es el único gen importante de la familia. Y aprendimos de Maria del Carmen Martin Carrascosa del centro Pincipe Felipe en Valencia que las moscas de la fruta sin CDKL5 tienen epilepsia y estereotipias, con lo que parecen mejor modelo de CDD que los ratones. Y sin embargo en todos los animales que aparecieron en la evolución antes de que aparecieran las mandíbulas (si, las mandíbulas) usan CDKL5 casi como si fuera un CDKL1-4, que no hacen tantas funciones como nuestro CDKL5.
Uno de esos posibles genes CDKL redundantes es CDKL2, que ya el año pasado hablamos de que quizás podría ser una diana a modificar con terapias cuando nos falta CDKL5. Este año Kevin Dempster presentó lo que ocurre si a un ratón le quitas el CDKL5 y también el CDKL2. ¿Está peor aún ese ratón? La respuesta es que si, está peor, pero curiosamente CDKL2 solo hace algunas de las cosas que hace CDKL5, le faltan algunas funciones importantes como regular el canal de sodio Cav2.3 o los receptores de glutamato. Así que de cierta forma aumentar CDKL2 podría suplir alguna (pero no todas) de las funciones de CDKL5, pero aún tendríamos que corregir algunos elementos por separado por ejemplo aún necesitando inhibidores de Cav2.3 (os cuento más de esto más adelante en el texto).
Sobre la biología de la enfermedad, aprendimos de la experta en inmunología Josephine Thinwa que las personas con CDD podrían ser más sensibles a las infecciones víricas, que resultarían en una reacción inflamatoria más grande de lo normal, y de Lauren Orefice aprendimos que la falta de CDKL5 en las neuronas sensoriales es la responsable de que las personas con CDD tiendan a tener aversiones a ciertas texturas y roces (por tener la sensibilidad táctil alterada) y más propensos al dolor intestinal.
Otras presentaciones apuntaron a partes del cerebro importantes para el síndrome, como el tálamo, que Rachel Oren estudió como parte de la ceguera cortical (la señal del ojo llega bien hasta el tálamo y es en la conexión tálamo-cortical donde falla), o las neuronas GABAérgicas (las inhibitorias) que Tim Benke vio que eran responsables de la hiperexcitabilidad neuronal. Quizás por eso los fármacos que refuerzan la actividad de GABA como ganaxolona sean de lo mejor que hay para CDD.
2. Más que herramientas: el año de las plataformas
a. Células y ratones
Uno de los principales objetivos de la Fundación Loulou desde el principio es asegurarse de que cualquier científico en cualquier parte del mundo pueda investigar en CDD. Y eso ha implicado generar una colección de herramientas de investigación como anticuerpos para ver proteínas, y células pluripotentes de pacientes para convertirlas en neuronas en cultivo, y ratones con CDD. Y sobre todo hacer que sean de acceso abierto todas herramientas.
Y esto nos ha llevado a una colección importante de anticuerpos y células y ratones que están a disposición de la comunidad científica. Pero este año va un paso más allá y ha sido el año de las plataformas como servicio.
Imagen: diapo de la plataforma de evaluación de terapias en ratones con CDD; diapo de la plataforma de evaluación de fármacos en células derivadas de pacientes; y las investigadoras Liz Buttermore (BCH) y Jasmine Carter (Loulou Foundation) durante la sesión paralela sobre células iPS.
Quiero destacar las células iPS a partir de pacientes que se están usando como servicio en el Boston Children´s Hospital por Liz Buttermore, y la sesión de trabajo paralela que Liz y Jasmne Carter de la Fundación Loulou facilitaron durante el foro. Por cierto las células iPS son células pluripotentes que se hacen desprogramando células de la sangre o piel de personas (en este caso de pacientes) para que se puedan convertir en lo que queramos en laboratorio, y en este caso queremos neuronas, claro.
En su charla, Liz nos explicó el trabajo de locos que ha sido conseguir hacer un modelo de epilepsia en placa de Petri usando las neuronas de pacientes porque estandarizar el protocolo de cultivo y de diferenciación en neuronas y su medición ha sido una odisea, pero al final es muy robusto y reproducible. Las empresas que están testando terapias para CDD ahora ya las pueden mandar a Boston para probarlas en este modelo de epilepsia en placa de Petri donde miden su actividad usando microelectrodos.
Y por la tarde tuvimos la sesión de trabajo con Liz y Jasmine Carter para ver como la comunidad académica y las empresas pueden trabajar de manera conjunta en desarrollar y utilizar estos modelos in vitro. Hubo debate sobre cómo aprender de los logros y errores de los demás, y crear algún canal de comunicación de grupo para poder hacerse preguntas porque es tan complicado trabajar con estas células. Me pareció una sesión fantástica y lo siento por las que ocurrieron en paralelo y que me tuve que perder.
Y similar a lo que han hecho con estas células, los Laboratorios Jackson han creado un panel de diferentes modelos de ratón de enfermedades de neurodesarrollo que está también disponible para probar fármacos bajo un modelo de pago por servicio. Rajat Puri nos presentó datos de plataforma preclínica de prueba de eficacia en ratones con CDD donde consiguen unos fenotipos muy robustos en ratones de edades diferentes, lotes diferentes, e incluso testados por técnicos de laboratorio diferentes. De nuevo estos estándares suelen ser muy complicados y de ahí el valor de tenerlo disponible como servicio de pago en vez de tener que pasar por la odisea de adaptar el modelo en cada laboratorio. Los tests que más me gustaron son los que enseñan que los ratones con CDD son malísimos a la hora de enterrar bolitas en el serrín de su caja o de hacer nidos con papel para dormir, que serían el equivalente ratón a las actividades diarias que hacemos las personas en nuestro día a día.
¿y por qué es tan importante tener un servicio? Porque tener un ratón o una línea celular es como tener un ingrediente comprado en el supermercado, te lo tienes que llevar a tu laboratorio y cocinarlo, pero en el caso de estos servicios con células o ratones para medir eficacia de terapias son tan tan complicados que es fácil usarlos mal, así que tenerlos disponibles como servicios es como tener un restaurante donde puedes tener el plato ya hecho por muy complejo que sea. Y es más fácil ir a un restaurante a comer una paella que pasarse dos años aprendiendo a cocinar una decentemente.
b. Pacientes
Hay un estudio observacional en CDD llamado CANDID que mide la capacidad de diferentes escalas motoras, cognitivas y conductuales para capturar estos aspectos de CDD en pacientes, y para recoger datos que puedan en un futuro servir de grupo control en ensayos clínicos. Y es un estudio del que estoy muy orgullosa no solo porque fui parte del equipo original que lo ideó y diseñó sino porque se ha convertido en un estudio que la comunidad de pacientes ha adoptado. En el Foro, Xavier Liogier de la Fundación Loulou nos presentó los resultados con las escalas que ya han sido probadas en más de 100 pacientes en EEUU, Europa y oriente medio, y como no solo ya sabemos que escalas usar para ensayos, sino que resulta que hemos visto que si los ensayos clínicos siguen pidiendo un mínimo de 16 crisis epilépticas al mes, el 83% de los pacientes cualificarían para el ensayo. ¡¡83% es un porcentaje enorme!! En otros muchos síndromes suele ser menos de un 25% que cualifica, y como los ensayos clínicos suelen usar la epilepsia como su medida de eficacia principal eso nos hace un síndrome ideal para ensayos clínicos. ¡Esto es importante que se sepa!
Imagen: Xavier Liogier (Fundación Loulou) presenta los resultados hasta ahora de CANDID, y un grupo de médicos y representantes de pacientes participan en una discusión sobre el estudio.
También hubo una reunión sobre el estudio CANDID donde Xavier y María Makarovskaya, los dos profesionales dela Fundación Loulou a cargo del estudio, preguntaron a los médicos y a los representantes de pacientes sobre su experiencia con el estudio hasta ahora y su input sobre posibles ajustes y cambios. Y es en ese momento cuando me di cuenta de que el estudio CANDID lo empezamos un grupo pequeño de personas pero ahora lo cuida un grupo muchísimo más grande de gente que incluye los 112 pacientes y sus familias y sus médicos y los neuropsicólogos del estudio y enfermeras… todos super involucrados en el éxito del estudio. Es una pasada, y una razón para que muchos estemos orgullosos.
También hay varios proyectos en torno a la obtención de biomarcadores en fluidos que se trató en otro de los grupos de trabajo paralelo. Un biomarcador en fluido es algo que se puede medir en sangre o líquido cefalorraquídeo o cualquier otro fluido corporal y que nos pueda indicar si una terapia está funcionando. Por ejemplo mirando glucosa en sangre tenemos un biomarcador de diabetes, y mirando colesterol sabemos cómo estás de salud cardiovascular. El italiano Maurizio Giustetto está mirando muestras de saliva para ver pequeñas vesículas que las neuronas liberan para hablarse las unas a las otra y que potencialmente podrían llegar hasta la saliva (esto es flipante). Y Massimiliano Bianchi lidera el estudio ELPIS que es una colaboración internacional donde miran en plasma (en sangre) cambios que indiquen lo que pasa en el cerebro. Ya el año pasado nos contaron cambios que se están viendo en sangre, y que hay con confirmar con una cohorte más grande de pacientes, y este año están expandiendo el estudio para incorporar más países y hospitales. También existe la posibilidad de recolectar muestras de sangre de pacientes y sus hermanos en el congreso de la Alianza CDKL5 del año que viene en Roma, así que estar atentos a más noticias sobre este proyecto.
3. Terapias: las de ahora, las de casi ahora y el futuro borroso
Al principio de la sesión sobre terapias, Omar Khwaja que es un médico que cuidaba de pacientes con enfermedades de desarrollo y luego se ha convertido en desarrollador de terapias, nos dio un resumen de las terapias en desarrollo para CDD.
Ahora mismo tenemos ganaxolona, aprobada en EEUU y en Europa aunque aun no disponible en Europa comercialmente, y muchas de las familias con CDD están tomando Epidiolex ya sea como Lennox-Gastaut ya sea como fuera de prescripción. Con lo que “casi” tenemos dos fármacos aprobados. Luego tenemos el ensayo clínico de fenfluramina que está terminando, el de bexicaserina a punto de empezar (para síndromes con epilepsia incluido CDD). Y tras esos tenemos un grupo de 4 terapias “casi listas” para ensayos, incluidas tres terapis génicas.
En palabras de Omar, hemos avanzado muchísimo en estos 9 años desde el primer Foro, con una colección de terapias en desarrollo incluidas terapias génicas en las últimas fases pre-clínicas y varios fármacos en ensayos o aprobados. Os animo a leer las entradas del Foro de años pasados para ver este progreso, que incluye programas que no avanzaron como ataluren que falló en Fase 2 y soticlestato que salió positivo en Fase 2 pero la empresa eligió no seguir hacia Fase 3.
a. Las de ahora
Imágenes: Sabine Bongardt de UCB Pharma, Randall Kaye de Longboard, y una diapo de la presentación de Elisa Borghi sobre el ensayo con el suplemento pre-biótico y post-biótico.
UCB Pharma presentó el progreso con el ensayo de Fase 3 de fenfluramina, que posiblemente cierre reclutamiento al final de este año. Hicieron un llamamiento en especial para niños de entre 1 y 2 años de edad de los que esperan poder incluir una veintena en el ensayo. Esto es muy excepcional, la mayoría d ellos ensayos empiezan a partir de los 2 años, y en una enfermedad como CDD que debuta incluso en el primer mes de vida, esperar a los dos años puede implicar más de mil crisis epilépticas hasta poder tomar fenfluramina (o cualquier otro fármaco que generalmente solo está aprobado para usar a partir d ellos dos años). Así que si conocéis alguna familia con un niño o niña con CDD de esa edad decidles de este ensayo clínico para que puedan cerrar reclutamiento a final de año con suficientes casos de menos de dos años y permitir una aprobación desde esa edad.
Y mientras acabamos este ensayo empezamos otro. La empresa Longboard está desarrollando un fármaco llamado bexicaserina que es una fenfluramina de segunda generación, y que está a punto de empezar un ensayo de Fase 2 donde juntan todos los síndromes con epilepsia, con especial interés en los más comunes como CDD. Buscan pacientes de 2 a 65 años, con cuatro crisis contables al mes como mínimo, y planean abrir el ensayo en 80 hospitales, quizás más de 100, y empezar pronto. Así que preguntad a vuestro médico si están en contacto con Longboard para este ensayo clínico con bexicaserina llamado DEEp OCEAN.
Por cierto Lonboard ha ganado mucha popularidad recientemente, primero por la decisión de ir a por todos los síndromes juntos, y luego porque han sido comprados pro la empresa farmacéutica Lundbeck que es la que hace clobazam. Longboard recibió el premio Foro CDKL5 de 2024 a la “Empresa haciendo una diferencia” y su director médico Randall Kaye habló de interpretar un semáforo en ambar como una señal para acelerar (que dice que es lo que hace la gente en ciertas ciudades). Explicó que la idea de convencer a los reguladores de dejarles juntar todos los síndromes en un ensayo para que así el fármaco se apruebe para todos es algo complejo y amucha gente les daría que pensar y frenarían, como con un semáforo en ambar, pero que Longboard decidió ir a por el desafío y acelerar la posible aprobación de la primera terapia para todos los síndromes. Para nosotros este ensayo es otra oportunidad de acceder a un fármaco nuevo años antes de que esté disponible comercialmente.
Y en el Foro tuvimos también una presentación muy interesante de Elisa Borghi sobre un ensayo que está empezando en Italia con un suplemente que mezcla pre-bióticos y post-bióticos, o sea “comida para las bacterias buenas” y “productos que liberan las bacterias buenas”. Este proyecto comenzó con financiación del grupo italiano de pacientes y ahora está en ensayo de Fase 2 para ver como mejoran la función intestinal y a epilepsia de los pacientes, que parecen estar relacionadas. Una cosa que me gusta de este estudio clínico es que si resulta positivo las familias pueden adquirir directamente el suplemento ya que no hace falta esperar a aprobaciones regulatorias y de precio que suelen tardar años en el caso de fármacos. Y teníamos otra compañía en el Foro, pero que vino sin presentar, que también está desarrollando una terapia dirigida a la microbiota intestinal pero usando bacterias de las buenas (o sea no es pre- ni post-biótico sino un tratamiento biológico). Yo espero que el año que viene si presenten y poder tener una sesión sobre las intervenciones clínicas para estudiar y tratar la interacción microbiota-cerebro.
b. Las de casi ahora
No se si sois conscientes de que ya tenemos cuatro programas incluidas tes terapias génicas pasadas la “nominación de candidato clínico”. Un candidato clínico es como llamamos en la industria a un fármaco o terapia que ya hemos terminado de diseñar y de optimizar y ya es final, con lo que lo pasamos a la etapa de estudio de toxidad en animales mayores que ratones para poder entonces pedir el permiso de usar en ensayos clínicos (la “IND” es ese permiso).
Imágenes arriba: Emil Kakkis de Ultragenyx y una diapo de su terapia génica. Diapo de Lario Therapeutics.
Imágenes abajo: Diapo de la terpia de UCDavis y Kyle Fink de UCDavis; diapo sobre la terpia génica de la Fundación Loulou y Penn.
Uno de esos es la terapia génica de Ultragenyx, que su CEO Emil Kakkis nos explicó que ya llega a suficientes neuronas en cerdos y que es segura, y esperan en unos meses decidir sobre posibles ajustes en la forma de administrarlo para ayudar a que llegue a más células antes de avanzar hacia ensayos. Emil también compartió los resultados que están obteniendo en su empresa en ensayos clínicos con otras tres enfermedades neurológicas y nos dejaba con la lección esperanzadora de que “el cerebro es más plástico y más hábil de lo que creemos”.
Un segundo programa en esta categoría de proyectos “casi ahora” es la terapia génica de la Fundación Loulou que desarrolla via su empresa subsidiaria Elaaj y que se está desarrollando en el Programa de Terapia Génica de UPenn bajo la dirección del super experto de terapias génicas Jim Wilson. Jim hace poco que ha dejado la universidad y se ha llevado el proyecto a una nueva empresa llamada Gemma Therapeutics, con lo que científico Janine Lamonica de Gemma presentó este proyecto. Esta terapia génica también tiene todo lo de toxicidad completo y con buenos resultados y es un candidato clínico que también está listo para avanzar hacia ensayos, aunque no dieron fechas.
Tanto la de Ultragenyx como la de Loulou son terapias génicas muy similares, consistentes en el gen human CDKL5 metido dentro de un virus adeno-asociado (AAV) y administradas mediante inyección directa en la cisterna magna que es el espacio lleno de líquido cefalorraquídeo que hay en la nuca.
Una tercera terapia génica que está ahora avanzando a experimentos de toxicología es la de reactivación del gen CDKL5 inactivo de Kyle Fink en UCDavis que usa una especie de CRISPR 2.0 para encontrar-y-activar en vez de encontrar-y-cortar que hacía el CRISPR original. Esta terapia va también dentro de virus AAV, en este caso dentro de dos porque el CRISPR 2.0 es muy grande (pero en una inyección hay millones de virus de cada uno de los dos tipos con lo que se juntan en las células). La terapia hace muy bien lo de encontrar el segundo CDKL5 que está inactivo en cada neuronas (solo leemos uno) y hacer que se lea de modo que todas las neuronas lean los dos, asegurando que todas las neuronas lean el bueno. Y sus experimentos en ratones son en ratones adultos donde funciona muy bien con lo que nos confirma que al menos en ratones nunca es demasiado tarde para restaurar la expresión de CDKL5 y ver mejoras clínicas (o preclínicas).
Y el cuarto proyecto que ha nominado un candidato clínico y que es un fármaco (no una terapia génica) es el de inhibidores de Cav2.3 de la empresa Lario. Hace dos años nos contaron que el canal de calcio Cav2.3 hace que disparen las neuronas glutamatérgicas (excitatorias) y que en general es controlado y frenado por CDKL5. Pero al faltar CDKL5 ese canal está demasiado activo y las neuronas excitatorias están descontroladas, por eso necesitamos inhibidores del canal. Hace un año nos dijeron que la empresa Lario estaba trabajando en inhibidores, y este año nos han enseñado una dosis-respuesta preciosa en neuronas de pacientes en la plataforma de epilepsia en placa de Petri de Boston. Dosis-respuesta significa que a más dosis más eficacia de corrección de la actividad descontrolada de esas neuronas de pacientes. Como esto es un fármaco y no una terapia génica tiene el atractivo de que se puede combinar más fácilmente con otros tratamientos.
c. El futuro borroso
En esta categoría tenemos todas las otras terapias en desarrollo, incluida la edición genética (que arregla la letras que está mal, que está haciendo David Liu), o la terapia génica que arregla las mutaciones non-sense (de la empresa Tevard), o los proyectos en fase temprana de ASOs para aumentar CDKL2 o arreglar CDKL5, y también los de terapia de reemplazo enzimático que es hacer la proteína CDKL5 en el laboratorio y dar infusiones periódicas a los afectados. También hay programas que estamos considerando con terapia génica pero vía intravenosa, usando virus que pasan de sangre a cerebro. Todas estas avenidas se están explorando pero no sabemos ni SI llegarán ni CUANDO llegarán a ensayos clínicos, por eso lo del futuro borroso. Lo que sabemos es que hoy por hoy, lo que la medicina sabe hacer bien es poner una copia del gen dentro del virus AAV9 o parecidos y administrarlas directas al cerebro, como hacen las tres terapias que están cerca de ensayos clínicos. Todo lo demás es aún un futuro borroso aunque esperanzador.
4. A qué llamamos “suficientemente bueno” y el problema de la cabeza grande
Una cosa que quedó claro con los ponentes y el panel de expertos de industria es que como estas terapias que usan virus AAV solo se pueden dar una vez, hay que estar super seguro de que sabemos la mejor dosis y vía de administración antes de decidir empezar un ensayo. En otras enfermedades donde la terapia dirigida a la causa usa otra modalidad, por ejemplo los oligonucleótidos antisentido (ASOs) que son como cachitos de ADN que se dan por punción lumbar cada par de meses, se puede ir a ensayos más rápido porque se puede ajustar la dosis en la clínica, pero eso no se puede hacer con los virus porque solo se pueden usar una vez. Os voy a dar dos ejemplos de esa ventaja de los ASOs a la hora de ir a ensayos más rápido: (1) en el síndrome de Ängelman, Ultragenyx empezó ensayos con un ASO con una dosis que resultó ser muy alta lo que produjo una reacción inflamatoria en la médula espinal que resultó en parálisis temporal de piernas, pero pudieron continuar el ensayo incluso en esos mismos pacientes dando una dosis más baja. (2) en el síndrome de Dravet, la empresa Stoke pensó que la dosis de su ASO buena sería la de 30mg, y empezaron con esa pero no vieron mucha mejora, así que subieron a 45mg y vieron un poco más pero no suficiente, y por fin con la dosis de 70mg dieron en el clavo con una eficacia muy alta. En ambos casos, la primera dosis la eligieron “mal”, pero no fuer gran problema porque como el ASO se da cada par de meses pudieron subir o bajar la dosis como fuera necesario. Pero en CDD no hemos tenido hasta ahora una buena oportunidad de usar ASOs, y los proyectos dirigidos a la causa más avanzados que hay usan todos virus, y esos solo se pueden usar una vez, así que con una oportunidad única tenemos que estar super seguros de que la dosis es la correcta, y por eso estamos tardando más que otros síndromes en empezar ensayos.
¿Y como sabemos cuando una terapia es “suficientemente buena”? en el caso de CDD nuestro problema principal es estar convencidos de que llegamos a suficientes neuronas, porque los ratones tienen un cerebro chiquitito que es fácil llenarlo entero con el virus pero nosotros tenemos un cerebro mucho más grande (un niño de 5 años tiene un cerebro más de dos mil quinientas veces mayor que un ratón). Por eso el desafío es llegar a tener una distribución del virus suficientemente amplia en monos y cerdos que tienen cerebros más medianos que estemos seguros de que al saltar a humanos consigamos suficientes neuronas infectadas para obtener eficacia.
Y hubo bastante debate en el Foro sobre cómo sabremos que es “suficiente” para poder decidir empezar ensayos, y la respuesta consenso es que debemos estar bastante seguros antes de tomar la decisión. Y aún parece que lo conseguiremos en el futuro cercano, pero por eso es tan difícil saber cuándo exactamente. Y el consejo de los expertos de industria es que en cualquier caso, aunque sepamos que el futuro nos traerá terapias mejores, eso no debe frenarlos a la hora de avanzar algunas de las del “casi ahora” a ensayos en cuanto estemos bastante seguros de que las sabemos usar lo mejor que podemos. Porque por un lado no podemos esperar para siempre, las personas con CDD no deben esperar muchos años sobretodo si son niños, y por otro lado porque la verdad es que no sabemos cómo de buenas serán esas terapias futuras ni cuando llegarán.
Y mientras escribo esto estoy pensando que por eso necesitamos meter más caña al desarrollo de las terapias dirigidas a la causa que no usan virus, como la hacer la proteína en laboratorio (de reemplazo enzimático) o los ASOs, porque los científicos no sabemos aún como dar una segunda dosis de virus a una persona que ya ha recibido una terapia génica con virus pero esas otras si son combinables. Así que espero el año que viene en el Foro oír de los progresos con esas terapias no víricas.
5. Cómo puede ayudar la comunidad de pacientes
Panel de expertos, de izquiera a derecha: Ralf Schmid (Novartis), Sharyl Fyffe-Maricich (Ultragenyx), Randall Kaye (Longboard), Brian Moseley (UCB) y el moderador Majid Jafar (Fundación Loulou)
Tuvimos un panel con expertos en desarrollo de fármacos y terapias génicas de industria para hablar de cómo desde la comunidad de pacientes podemos ayudar a acelerar el desarrollo de tratamientos. Algunos de sus mensajes fueron:
EDUCACIÓN/INVESTIGACIÓN: Ayudar a las familias a entender que participar en algún proyecto de investigación debería formar parte de lo normal para familias, por ser una enfermedad rara. No tiene por qué ser un ensayo clínico con fármacos, sino los estudios observacionales como CANDID o de biomarcadores como ELPIS. Si los pacientes no participan no podremos sacar ademánte la nueva generación de tratamientos.
INVESTIGACIÓN: Ayudar a validar escalas cognitivas, motoras y comportamentales para poder documentar en ensayos clínicos la eficacia de los tratamientos que no son anti-epilépticos (yo creo que esto ya lo hacemos bien con todos los estudios que hay en marcha).
EDUCACIÓN a familias sobre terapias génicas: qué se puede esperar realísticamente de una terapia de este tipo, cual es el proceso de participar en un ensayo clínico con una terapia génica…
POLÍTICA: hay desafíos que no podemos arreglar nosotros, pero que podemos influenciar, como es ayudar a que las agencias reguladoras entiendan la necesidad y el valor de una terapia génica para CDD, y también el problema de precios de terapias génicas.
INVESTIGACIÓN: También algo fuera de nuestro control pero donde podemos apoyar a investigadores y unir fuerzas con otras enfermedades es el tema de ver cómo hacer que las terapias génicas con virus se puedan dar más de una vez. Si supiéramos que hay una segunda oportunidad y no solo una, haría más fácil la participación en ensayos y también a las empresas hacer esos ensayos. Una forma en la que podemos ayudar en este campo es por ejemplo teniendo una sesión centrada en la respuesta inmunológica a la terapia génica en el próximo Foro, y en cómo poder evitarla para poder dar la terapia más de una vez.
Y quiero añadir dos áreas donde los grupos de pacientes pueden aportar mucho pero que no fueron mencionadas en el panel:
INVESTIGACIÓN / COMUNIDAD: En el Foro vimos que varias de las ponencias eran sobre proyectos de investigación que fueron empezados con fondos de los grupos de pacientes de ese país, como Canadá, Italia y España. Y eso nos demuestra que financiar aunque sea con poco la investigación es otro papel importante de los grupos de pacientes, que con el primer grano de arena comienzan la creación de una montaña. Por eso creo que aportar esos primeros granos de arena a que se investigue CDD en sus países es una labor importante de los grupos de pacientes.
COMUNIDAD: Necesitamos encontrar más pacientes. Está claro que hay más gente con CDD sin diagnóstico que con diagnóstico, y cada paciente sin diagnóstico es una persona que podría estar en el tratamiento equivocado, que no puede entrar en esos ensayos, y que no puede ayudarnos a responder todas estas dudas clínicas como la epidemiología verdadera del síndrome. Y creo que esto es un problema que hay que atacar país por país porque las barreras al diagnóstico son únicas de cada sitio, ¡así que nos lo pongo en la lista de tareas!
6. La voz de los pacientes: comunidad, esperanza, y manos a la obra
El Foro tradicionalmente lo abre y lo cierra una ponencia de familiares, y este año lo abrió Lily Howard que es la hermana de Harper y nos habló de su experiencia como hermana. Nos habló de la soledad, y de la madurez forzada, y de sentirse distinta a los otros niños e incapaz de conectar con ellos. Por eso Lily ha empezado un evento para hermanos donde puedan crear entre ellos la sensación de comunidad y pertenencia que les falta en su ambiente familiar y escolar.
Imagen: Majid y Lynn Jafar (Fundación Loulou, padres de Loulou); Lily Howard (Hope-4-Harper, hermana Harper); Andreas y Ana Born (CURE5; padres de Siena); y Heike Knip (Presidente de la CDKL5 Alliance y padre de Valentina)
Durante la cena de gala, el premio a los pacientes fue para Ana Carolina y Andreas Borg, padres de Siena, que nos hablaron del shock inicial con el diagnóstico y de descubrir un mundo que no sabían que existe, y de cómo encontraron su lucha por conseguir tratamientos para CDD tanto un propósito de vida como una sensación de tener agencia. Os comparto una frase de Andreas: “Todos los problemas solucionables tienen solución si suficiente gente con talento pone su energía en resolverlos” y una de Ana: “todos necesitamos un héroe, y yo estoy orgullosa de estar criando el mío”. Esta es la noche del congreso en el que todos acabamos llorando y confiando en que podemos construir un futuro mejor.
La última ponencia del Foro fue del actual presidente de la Alianza, Heike, quien nos habló de nuevo de la necesidad de estar unidos en la comunidad de pacienes y nos hizo un resumen de los logros de cada grupo nacional de pacientes de la alianza en este último año. También nos recordó que debemos buscar mejorar la calidad de vida de las familias, no solo centrarnos en la terapia génica, y nos daba el ejemplo de cómo su hija ha pasado de tener 3 o 4 crisis al día a tener 3 o 4 crisis a la semana en su últimos ensayo clínico, y cómo pada pequeña mejora ayuda muchísimo. Esto recuerda a cómo Lily nos dijo también en su ponencia de apertura que incluso las tecnologías de asistencia (de apoyo) pueden mejorar mucho la vida de los afectados y sus familias, no solo las terapias médicas. En ambos casos el mensaje es que no nos olvidemos de que estamos intentando ayudar a personas, no a genes.
Por último, Majid Jafar que es co-Fundador de la Fundación Loulou, daba broche final al Foro convocándonos a vernos en Roma en Junio de 2025 en la reunión de la Alianza y anunciando que el próximo Foro vuelve a Boston los días 27 y 28 de Octubre de 2025. Y nos dejó con una llamada a la acción: “hemos llegado muy lejos, pero nos queda mucho camino por recorrer. Manos a la obra”
Así que nos volvemos al trabajo con la cabeza llena de ideas y el corazón lleno de amigos. Os veo en Roma y en Boston el año que viene.
Ana Mingorance, PhD
Nota: este texto captura mis impresiones de las presentaciones del Foro que más me interesaron, no es un texto oficial del congreso emitido por la Fundación Loulou. Escribo estos resúmenes para los padres de personas con CDD, así que a veces me tomo ciertas licencias a la hora de explicar las partes mas técnicas.