El congreso de la Sociedad Americana de Epilepsia (AES por sus siglas en inglés) es la mayor cita en epilepsia del año, y como tiene lugar cada mes de Diciembre sirve también para hacer un repaso de como ha avanzado el campo a lo largo del ultimo año.
Yo me dedico a buscar terapias para los síndromes genéticos con epilepsia, y en los últimos años estos han dominado gran parte de la agenda del congreso de AES.
Hace dos años, en el congreso de 2017, ya se veía el gran interés en las epilepsias raras (las que afectan a menos de 5 de cada 10.000 nacimientos), y todo el mundo estaba ilusionado con los resultados de cannabidiol y fenfluramina. También era evidente que hay demasiados síndromes genéticos como para intentar identificarlos uno a uno, y que hace falta pedir un test genético desde que los niños empiezan con epilepsia. Pero yo echaba en falta que hubiera algo más de conexión entre esos dos mundos, entre los tratamientos y la genética. Que más allá de hablar de diagnóstico genético habláramos de terapias genéticas.
Y ese gran salto llegó en 2018. Cuando escribí el resumen del congreso de AES de 2018 destaqué:
Si hay un progreso visible en AES 2018 que marca un antes y un después en el campo de la epilepsia es la llegada de los tratamientos no farmacológicos para epilepsia.
Y ese “antes y después” ha quedado aún mas claro este año. Durante AES 2019 las sesiones en las que se trató de terapias génicas y de oligonucleótidos antisentido (los ASO, que son terapias que parecen un cachito de ADN) se llenaron a capacidad completa, llenas de gente de pie, hasta el punto de que tuvieron que cerrar las puertas por nuestra seguridad. El campo de la epilepsia, hasta ahora dominado por fármacos, a abrazado de lleno la biotecnología y hemos entrado oficialmente una nueva era.
Antes de pasar al repaso del congreso, quiero clarificar dos términos que usaré en el artículo:
Encefalopatías epilépticas y de desarrollo. Hasta ahora era un lío saber como llamarlas…. epilepsias genéticas, epilepsias raras, epilepsias huérfanas… siempre añadiendo la coletilla de “que son mucho más que una epilepsia”. Ahora ya tienen nombre. Son las encefalopatías epilépticas y de desarrollo, que no son todas genéticas (por ejemplo Lennox-Gastaut) y que sin embargo si que comparten problemas de desarrollo neurológico que no es solo consecuencia de la epilepsia. El término fue acuñado por la Liga Internacional Contra la Epilepsia en 2017 y ha cuajado.
Terapias genéticas. Cuando hablamos de terapias génicas nos referimos a aquellas que usan genes como terapia, como el típico virus que aporta una copia del gen humano sano. Pero está claro que nuestro armamentario terapéutico contempla muchas otras maneras de tratar la causa genética de enfermedades. El Doctor Barry Ticho, de Stoke, usó la expresión “terapias genéticas” para referirse a su terapia que es un oligonucleótido, porque es para tratar el problema genético (aunque la terapia no sea un gen). Y me pareció un término fantástico, así que lo usaré para referirme a las terapias que actúan sobre los genes o el ARN, con independencia de que estas usen virus, oligos u otras modalidades.
LAS 5 LECCIONES DEL CONGRESO AMERICANO DE EPILEPSIA
En una frase: AES 2019 fue el año de las terapias genéticas para las encefalopatías epilépticas y de desarrollo.
En más detalle, esta es la lista de lo que me pareció mas interesante del congreso AES 2019:
1. MÁS ALLÁ DE LOS SÍNTOMAS: TERAPIAS GENÉTICAS
En los últimos años hubo varios grandes proyectos internacionales sobre las bases genéticas de la epilepsia que identificaron cientos de genes que causan las epilepsias epilépticas y de desarrollo además de otras formas de epilepsia.
La empresa Stoke tiene una diapositiva en su presentación a inversores con cifras que me resultan muy impresionantes. Dice:
· 50 millones de persona en el mundo viven con epilepsia
· El 50% de las epilepsias tienen una causa genética identificada
· Hay más de 180 genes implicados
· Hay 0 terapias contra estos genes
Su programa para el síndrome de Dravet es uno de los más avanzados que buscan cambiar ese número cero. Es increíble que con cientos de causas genéticas, que causan síndromes con problemas severos de neurodesarrollo además de epilepsia resistente a terapias, no tengamos hasta ahora ni un solo tratamiento para esos genes o para sus consecuencias directas. Porque no hay que ir tan lejos, para muchos de estos síndromes debería ser posible desarrollar fármacos de los convencionales que puedan corregir el problema en la proteína que es responsable de su enfermedad. Como en la fibrosis quística, que hay varios fármacos para corregir el canal CFTR. Y varias de estas estrategias ya están en marcha también para algunas epilepsias.
Si repasamos tan solo los programas desarrollados por empresas (no los académicos), y a sabiendas de que se me escapan algunos, esta es la lista de los tratamientos de este tipo que hay actualmente en desarrollo (gracias Steve Petrou por resumir muchos de ellos en tus presentaciones!):
Síndrome de Dravet causado por mutaciones en SCN1A: aumento de expresión de SCN1A por Stoke (ASO) y Encoded Therapeutics (virus), y en fases más tempranas activadores del canal de sodio por Lundbeck y Xenon (fármacos)
Desordenes asociados a SCN2A: reducción de expresión de SCN2A por RogCon/Ionis (ASO) e inhibidores del canal por Xenon y Praxis (fármacos)
Encefalopatía epiléptica y de desarrollo causada por SCN8A: inhibidor del canal por Xenon (fármaco)
Encefalopatía epiléptica causada por KCNQ2: moduladores del canal por Xenon y Knopp (fármacos)
Encefalopatía epiléptica causada por KCNT1: reducción de expresión de KCNT1 de Ionis (ASO)
Síndrome por deficiencia en CDKL5: terapia de reemplazo enzimático por Amicus y terapia génica por Amicus y Ultragenyx (virus)
Síndrome de Angelman: activación de la copia paterna de UBE3A de Ionis, Roche y Ultragenyx (ASO), terapia génica por PTC y Pfizer (virus) – ¡en total 5 programas!
Y la lista no está completa, estos son solo los programas que fueron presentados en AES y algunos que conozco. Además vimos en AES experimentos preliminares de que la plataforma de Stoke puede también aumentar los niveles de expresión de SynGAP1, con lo que está claro que estas tecnologías llegarán a mas encefalopatías epilépticas y de desarrollo. Y luego están todos los programas académicos que podrían también llegar a ensayos clínicos en los próximos años.
Esto es a penas el comienzo.
2. MÁS ALLÁ DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS
Otra cosas que me ha gustado mucho es empezar a oír a los neurólogos diferenciar lo que es epilepsia (la enfermedad) y lo que son las crisis epilépticas (un síntoma).
Hasta hace poco hablaban de “epilepsia” para referirse solo a las crisis, y usar el término “comorbilidades de la epilepsia” para los aspectos que no son crisis epilépticas y que suelen venir asociados con la enfermedad, por ejemplo la depresión, el retraso cognitivo, o los problemas motores. Llamarlos comórbidos apuntaba a un papel secundario, menos importante.
En los últimos dos años oigo mucho más a los médicos hablar de “epilepsia” como inclusivo de ambos, crisis y otros aspectos. Expandiendo el concepto de epilepsia para ir más allá de las crisis abre la puerta a desarrollar terapias que también van más allá de las crisis. Y vemos mucha más investigación en estos otros aspectos de la enfermedad, que en el caso de las encefalopatías epilépticas y de desarrollo son un aspecto central de la enfermedad. Y se empieza a hablar de fármacos anti-crisis (anti-seizure) para referirse a los fármacos que usamos hasta ahora en epilepsia y que solo tratan las crisis, en vez de llamarles fármacos antiepilépticos (porque no tratan la enfermedad). Estos no son solo cambios lingüísticos, son una ampliación de lo que incluye la especialidad médica de la epilepsia, y un gran paso adelante para los pacientes.
3. ¿Y AHORA QUÉ? LA DIFICULTAD DE DISEÑAR ENSAYOS CLÍNICOS QUE VAN MÁS ALLÁ DE LAS CRISIS
La buena noticia es que ahora sabemos que la epilepsia implica mucho más que crisis epilépticas y empezamos a tener terapias que podrían también tratar estos aspectos de la enfermedad.
La mala noticia es que no sabemos como diseñar esos ensayos clínicos que van “más allá de las crisis”, o qué quieren ver las agencias reguladoras de estos fármacos.
Actualmente hay muchísima actividad en este tema. Vimos presentaciones en AES 2019 de empresas y de académicos sobre qué medir en ensayos clínicos en algunos de estos síndromes, y cada vez que hablo con grupos de pacientes para aprender de sus ensayos clínicos tienen la dificultad del diseño de los ensayos como primer punto de la lista: cómo diseñar ensayos clínicos que capturen mejorías más allá de reducción de crisis, o cómo diseñar ensayos que muestren cambios en el curso de la enfermedad.
No tenemos las respuestas, es work in progress, pero andamos buscando la respuesta todos juntos y me alegré de ver que el desafío de diseñar estos ensayos clínicos era tema de discusión en AES.
4. ABRIENDO LA COMUNIDAD
Todo el que ha ido a un congreso de AES sabe que hay una población de pacientes muy activa. Y esto pasa porque las encefalopatías epilépticas y de desarrollo son enfermedades raras, y las enfermedades raras son notables por movilizas la comunidad de pacientes (o padres de personas afectadas). Una consecuencia es que durante el congreso de AES hay cada vez más reuniones satélite organizadas por los grupos de pacientes centradas en su síndrome, y vemos a los representantes de pacientes en la sala de exposiciones y las salas de conferencias, participando en la conversación y hablando con empresas.
Todo esto está muy bien, pero quiero poner sobre la mesa dos ideas para hacerlo mejor, ya que los grupos de pacientes son tan centrales en la comunidad de epilepsia:
1. Tenemos que hacer más fácil la participación de grupos de pacientes en AES. Yo he ido a muchos congresos representando a grupos de pacientes, y los gastos son demasiado altos cuando se trata de ahorros personales o fondos de una ONG. Eso nos lleva a ver situaciones como solo pagar por la matrícula del congreso de algunos participantes, y pasarse la acreditación de uno a otro para entrar a las salas. O a simplemente no registrar a nadie y simplemente enlazar reuniones con médicos y empresas una de tras de otra en el lobby del hotel más cercano. Esto lo sabemos todos, y no debemos ignorarlo. Propongo ayudar a la participación de representantes de pacientes en los congresos médicos de su campo ofreciéndoles matrícula gratuita (como mínimo) y posiblemente con una bolsa de viaje, que podría ser financiado por empresas y gestionado por la organización del congreso. A mi no me hace falta ver pegatinas en el suelo del hotel anunciando (y pagado por) una empresa farmacéutica; lo que quiero ver es a los grupos de pacientes ser invitados (y ayudados) a estar en la sala como miembro esencial de la comunidad.
2. Tenemos que hacer más fácil la organización de simposios y mesas redondas organizadas por pacientes durante el congreso. Ahora mismo estas no son parte oficial del congreso de AES, con lo que los grupos de pacientes intentan hacer que sus reuniones sean convenientes buscando la tarde del día anterior o el horario de desayuno y reservando salas en hoteles colindantes al congreso. Y a menudo caen varios a la vez, porque no hay tantos huecos, con lo que los profsionales que trabajan en varios de esos síndromes tienen que elegir a cual ir y a cual no. Propongo crear un tiempo protegido durante el congreso para poder tener estas reuniones. Por ejemplo ya es tradicional que la Fundación Síndrome de Dravet americana organice su mesa redonda la tarde de la víspera del congreso, con lo que los que trabajamos en Dravet sabemos que tenemos que llegar al congreso un día antes. ¡Y funciona muy bien! Con lo que podemos imaginar un programa en el que el primer día es dedicado a estas reuniones organizadas por pacientes, y luego empiezan los 4 o 5 días de agenda médica. Lo que no podemos hacer es seguir ignorando el hecho de que las organizaciones de paciente son no solo participantes del congreso, además generan parte de la agenda – hasta ahora de forma no oficial. Y esta es la realidad, con lo que debemos incorporarlos en la agenda oficial en la medida de lo posible,
Me gustaría saber qué pensáis de estas propuestas.
5. HAY UNA GRAN URGENICIA POR HACER TESTS GENÉTICOS
Lo de hacerle un panel genético a una persona con epilepsia ya no es “algo interesante”, es algo necesario. Con el descubrimiento de cientos de genes y ahora con la llegada de las terapias genéticas tenemos que saber identificar a todos estos pacientes (además de otros aspectos valiosos de saber la causa de tu enfermedad). BioMarin, Stoke y Xenon patrocinan un programa de test genético gratuito (bueno, pagado por ellos) a través de Invitae, que hasta ahora incluye a todos los niños en EEUU y Canadá con 5 o menos años de vida y epilepsia, y ahora se abrirá hasta los 8 años.
Este es un modelo ejemplar y posiblemente la forma más efectiva de llegar a todos los niños con epilepsia. Así que agradezco y doy la enhorabuena a las 4 empresas por ofrecer este programa.
El paso siguiente que me gustaría ver es la expansión de este programa más allá de América del norte (posiblemente a través de otros laboratorios genéticos) y ampliar las edades. Espero que los datos que está obteniendo Invitae sirvan para documentar el beneficio de estos tests genéticos patrocinados, y que lleve por tanto a su globalización.
MIRANDO A 2020
Estoy deseando ver la llegada de los ensayos clínicos con terapias genéticas en 2020. Desde los fármacos contra mutaciones de canales iónicos específicas a la llegada del primer tratamiento genético para el síndrome de Dravet a ensayos clínicos.
El NINDS (la rama de neurología del Instituto de Salud Norteamericano) define sus propiedades para investigación en epilepsia cada 7 años. La última reunión fue en 2013, de donde salieron las prioridades de investigación de 2014. Y en abril de 2020 vuelve esa reunión, llamada “Curando las epilepsias 2020”, de donde saldrán las prioridades de investigación para los próximos 7 años. Para mi es un honor ser uno de los representantes de la Sociedad Americana de Epilepsia (si, tienen miembros internacionales) en la comisión conjunta entre la Sociedad y el NINDS que está trabajando en esas prioridades y en la conferencia de Curando las epilepsias 2020. Y como la investigación en general también es internacional, os animo a los investigadores a enviar vuestras propuestas de nuevas prioridades a través de este enlace hasta el 20 de febrero.
Y también estoy deseando ver durante 2020 más noticias de otros síndromes, porque se que hay muchos progresos que no han sido presentados en AES (como mucho de lo que pasa en CDKL5) y porque otras enfermedades tendrán grandes avances durante el año. Espero poder ver todos estos progresos el año que viene.
Porque está claro que sobre todo, el 2020 será el año de los ensayos clínicos con terapias genéticas en encefalopatías epilépticas y de desarrollo. Va a ser un gran año.
Ana Mingorance, PhD