La quinta edición del Foro CDKL5 tuvo lugar la semana pasada en Boston, los días 4 y 5 de noviembre. El Foro es una reunión anual que organiza la Fundación Loulou y en la que científicos y miembros de la industria farmacéutica se reúnen con representantes de la comunidad de pacientes para repasar los últimos avances en el campo. Este ha sido mi tercer Foro CDKL5, y el segundo desde que me uní a la Fundación Loulou.
Al ser la quinta edición, el Director del Foro CDKL5 y querido amigo mío Dan Lavery ofreció un repaso de lo mucho que ha cambiado el campo desde la primera edición del Foro. ¡y ha cambiado tanto que parece que hablemos de dos enfermedades diferentes!
Así que voy a tomar prestada la revisión de Dan de “entonces versus ahora” para compartir con vosotros un repaso del último Foro CDKL5 y de cuanto ha cambiado la investigación y desarrollo de terapias para la deficiencia en CDKL5.
1. DE ENFERMEDAD ULTRA-RARA A SER UNA DE LAS CAUSAS GENÉTICAS DE EPILEPSIA MAS COMUNES
Cuando se celebró el primer Foro en 2015, se pensaba que el síndrome de deficiencia en CDKL5 (CDD por sus siglas en inglés) afectaba en torno a 200 personas en todo el mundo. Pronto nos dimos cuenta de que debía haber muchos más, pero la cifra concreta de casos ha sido muy difícil de calcular.
Este año por primera vez se publicó un estudio de incidencia de CDD, y ahora sabemos que nace un niño con CDD en cada 42.400 nacimientos. Es estudio se hizo siguiendo a todos los nacidos en Escocia durante tres años, que son más de 150.000 nacimientos, y haciendo un test genético completo a todos los niños que presentaron epilepsia antes de su tercer cumpleaños. Esta metodología hace que los resultados sean muy sólidos, y apunta a que el gen CDKL5 es una de las causas genéticas más comunes de epilepsia. Así que ahora sabemos que la cifra real no es de 200 casos, sino de más de 20.000 casos en todo el mundo. ¡para nada una enfermedad ultra-rara!
La cifra que todavía no sabemos es la prevalencia, que es el número total de pacientes diagnosticados. Esto se debe a dos razones. La primera es que como los tests genéticos solo se están haciendo en los últimos años, nos faltan por diagnosticar la mayoría de los pacientes adultos. Y la segunda es que no tenemos una forma buena de localizar a todos los casos diagnosticados para poder contarlos.
Para intentar encontrar todos estos casos, desde la Fundción Loulou y el grupo de pacientes americanos IFCR pedimos este año la creación de un código ICD-10 para el síndrome. Estos son los códigos que usan los médicos cuando diagnostican un paciente, y el tener un código nos permitirá hacer estudios epidemiológicos ya que habrá una forma de identificar todos los casos. Entre tanto, una cosa está bien clara: hablamos de buscar decenas de miles de pacientes, no unos pocos cientos.
2. DE QUINASA HUÉRFANA A REGULADOR GENERAL
Si hay un área en la que el campo de CDKL5 ha avanzado de forma brutal desde 2015 es en la comprensión de qué hace CDKL5 en el cerebro. Estaba claro que se trataba de una proteína quinasa, las que activan e inactivan otras proteínas como si fueran el interruptor de la luz, pero la identidad de esas proteínas concretas que se encienden y se apagan controladas por CDKL5, y lo que estas hacen en las neuronas, eso era desconocido.
Ahora en 2019 los científicos han identificado muchas de estas proteínas controladas por CDKL5, y han desarrollado reactivos de laboratorio (anticuerpos) para poder ver donde y cuando CDKL5 está activa en el cerebro. Los científicos han averiguado también que CDKL5 controla muchas proteínas asociadas con el esqueleto neuronal (el citoesqueleto) y que es muy posible que es a través de este proceso que CDKL5 controla la presencia de ciertos receptores en la superficie de las neuronas. Como resultado de todo esto, la falta de CDKL5 lleva a que las sinapsis (las conexiones neuronales) permanezcan más inmaduras, y que tengan en su superficie receptores típicos de neuronas más inmaduras, y eso lleva a hiperexcitabilidad neuronal.
Saber todo esto tiene dos implicaciones importantes de cara a desarrollar terapias para la enfermedad. La primera es que como CDKL5 controla tantos procesos celulares, va a ser muy difícil de compensar su falta actuando sobre otras partes de la célula. Está claro que hace falta volver a poner CDKl5, reemplazando el gen o la proteína. Las buenas noticias es que este tipo de tratamiento está ya en desarrollo.
La segunda implicación importante es que lo que no hemos visto es falta de conexiones entre partes del cerebro, cambios de estructura cerebral, o muerte neuronal o cualquier otro proceso neurodegenerativo. Por lo tanto parece que CDKL5 hace falta todo el tiempo para mantener el proceso constante de formación de conexiones entre neuronas (sinapsis). Y esto indica que si podemos devolver CDKl5 al cerebro tenemos muchas posibilidades de obtener eficacia incluso en cerebros maduros. Eso no sería así si CDKL5 hiciera falta para la migración neuronal (que pasa en bebés un niños muy pequeños), o si la falta de CDKL5 llevara a muerte neuronal. En esos casos solo tendríamos una ventana temporal para actuar muy limitada. Pero basado en lo que sabemos ya de la biología de CDKL5, personalmente creo que CDD es una enfermedad candidata para terapia génica o de reemplazo enzimático, incluso en adultos.
3. DE CERO A CUATRO ENSAYOS CLÍNICOS, Y MÁS EN CAMINO
Otro aspecto que ha cambiado dramáticamente en CDD desde 2015 es el interés de la industria farmacéutica en la enfermedad. La primera empresa en tomar el testigo fue Marinus, y anunciaron este Foro que están cerca de cerrar el reclutamiento de su ensayo clínico cumpliendo los plazos planeados. Y estamos hablando de 100 pacientes.
Pensad en la cifra: en a penas un par de años hemos pasado de pensar que no hay más que 200 pacientes en todo el mundo, a ser capaz de hacer ensayos clínicos de 100 pacientes a la vez que hay otros ensayos en paralelo.
Porque Marinus no está solo, hay tres ensayos clínicos adicionales en CDD ahora mismo, todos en fase 2. PTC acaba de completar el ensayo con ataluren en pacientes con CDD debido a mutaciones non-sense y están analizando los datos. Ovid y Takeda tienen un ensayo en marcha con el fármaco TAK-935. Y la universidad de Nueva York está realizando un ensayos clínico con fenfluramina, el fármaco de Zogenix para el síndrome de Dravet. Durante el Foro, Zogenix recibió el Premio de Excelencia del Foro CDKL5 por su contribución clínica a través de este ensayo en CDD.
Así que hemos pasado de tener una enfermedad que se pensaba que era ultra-rara, y que no estaba ni reconocida como enfermedad independiente por los reguladores porque incluso la comunidad médica la confundía con Rett, a hablar de una enfermedad única claramente independiente que recibe designaciones de fármaco huérfano y que tiene cuatro ensayos clínicos por cinco empresas farmacéuticas (Takeda y Ovid trabajan juntas en su programa para CDD).
Y estas cinco empresas tampoco están solas, empresas como Amicus y Ultragenyx que estaban presentes en el Foro CDKL5 están trabajando en terapias curativas para CDD, y pudimos ver varias terapias adicionales durante el Foro:
Una colaboración entre el Trinity College de Dublín y la Universidad de Insubria nos mostró como un fármaco que modula el esqueleto neuronal (que no funciona bien cuando falta CDKL5) mejora varias de los problemas neurológicos en ratones con CDD.
Un grupo de la Universidad de Pensilvania nos enseñó como otro fármaco, que actúa solo en receptores típicos de neuronas immaduras pero que en los cerebros con CDD siguen estando presentes mucho mas tarde, también mejora varias de los problemas neurológicos en ratones con CDD.
Este mismo grupo también nos enseñó como en ratones con CDD, el cannabidiol corrige también varios problemas neurológicos, lo que cuadra con datos de GW Pharma de que Epidyolex podría tener eficacia en esta enfermedad.
E incluso la empresa Takeda nos presentó resultados con un segundo fármaco (no el que tienen en ensayos clínicos) y que también corrige algunos de los problemas neurológicos en ratones con CDD actuando sobre otras proteínas en las neuronas. Incluso han obtenido la designación de fármaco huérfano para este posible tratamiento para CDD por la agencia americana del medicamento (la FDA) hace unos meses.
Como veis cuatro ensayos en ratones que nos muestran que hay muchas más terapias en desarrollo y que podrían avanzar hacia ensayos clínicos, y que ayudarían a controlar no solo la epilepsia sino también otros de los problemas asociados con CDD. Y estos son solo algunos de los futuros tratamientos que vimos, ahora os cuento algunos más en las sesiones siguientes.
Lo que es importante es que sepáis que todas estas posibilidades nos llegan por lo mucho que hemos avanzado en nuestra comprensión de las funciones de CDKl5 en las neuronas en situaciones normales, de lo que pasa cuando la proteína falta, y de como la enfermedad se presenta en ratones cuando les falta CDKL5 (que no son los mismos síntomas exactamente que en personas). Y esto ha sido posible gracias al trabajo de los grupos de pacientes y la Fundación Loulou. Esta es una de las formas en los que los grupos de pacientes pueden tener un gran impacto, financiando los proyectos tempranos y la creación de modelos animales que su vez permiten que los grupos de investigación puedan más adelante asegurar financiación pública que suele ser tremendamente competitiva. Dar un impulso inicial para que el campo luego pueda despegar solo.
4. DE SÍNTOMAS A CURAS
Tanto los cuatro tratamientos con datos en ratones que os acabo de describir como los ensayos clínicos en marcha (salvo por ataluren), ayudan a que el cerebro funcione mejor pero ni corrigen la mutación en el gen CDKL5 ni la falta de la proteína CDKL5 en el cerebro. Ayudan a que el cerebro funcione mejor sin necesitarlos.
Tengo una diapo que uso en conferencias con familias donde explico los distintos tipos de terapias que pueden ser desarrolladas para CDD a diferentes niveles. Y la diapo es perfecta para explicar esto. Esencialmente sabemos que en CDD el cerebro no funciona bien, porque la falta la proteína CDKL5, porque tiene una mutación en el gen CDKL5. Y sabiendo esto podemos pensar en tratamientos a diferentes niveles. Por ejemplo podemos pensar en tratamientos que hagan que el cerebro funcione mejor a pesar de no tener CDKl5. O en volver a poner la proteína. O en volver a poner el gen. O en tratamientos mas complicados que puedan corregir la mutación del gen, o quizás reactivar la segunda copia del gen en el segundo cromosoma X y que no está siendo usada.
En las primeras secciones describía los progresos que han tenido lugar en el desarrollo de terapias capaces de hacer que el cerebro funcione mejor a pesar de no tener CDKL5. Pero donde hemos visto una explosión enorme en la ciencia ha sido en las otras estrategias: las que corrigen la causa de la enfermedad.
En una de las sesiones en el Foro teníamos un equipazo impresionante sobre el pódium: Kyle Fink de la Universidad de California Davis, Jim Wilson de la Universidad de Pensilvania, y David Liu del Broad Institute en Boston. Uno a uno nos enseñaron tres formas diferentes de hacer que las neuronas puedan producir CDKL5, y parecía que estuviéramos viendo la conferencia en un futuro que cada vez está mas cercano, cuando la ciencia pueda corregir las mutaciones que causan enfermedades genéticas.
Primero Jim Wilson nos enseño sus resultados con un proyecto de terapia génica que están llevando a cabo en Filadelfia y en el que están desarrollando un virus al que le quitan todo el ADN del virus y en su lugar le ponen el gen CDKL5 humano. Cuando inyectan estos virus en el cerebro de ratones con CDD, empiezan a producir CDKL5 y les consiguen mejorar muchos de los problemas neurológicos. Jim explicó que aún quedan algunos pasos hasta poder hablar de ensayos clínicos, como saber cuanto CDKL5 hace falta añadir, y en qué células en concreto, y cómo de seguro es todo el proceso antes de poder empezar ensayos. Pero como yo lo veo, viendo todo lo que tienen ya avanzado, creo que estamos hablando de un par de años para que la terapia génica legue a ensayos para CDD, y eso en cuanto a plazos de desarrollar nuevas medicinas es básicamente estar a la vuelta de la esquina.
Hay que recordar que dos empresas, Amicus y Ultragenyx, también están trabajando en desarrollar terapias génicas para CDD (aunque no presentaron su investigación en el Foro). Incluso Ultragenyx se llevó este año el Premio de Excelencia del Foro CDKL5 por su contribución preclínica (trabajo en animales previo a ensayos). Con tantos esfuerzos paralelos en marcha confío en que uno o mas de esos programas lleguen a ensayos clínicos.
Luego Kyle Fink nos enseñó los resultados de un proyecto que están llevando a cabo para reactivar la segunda copia del gen CDKL5 que tenemos las mujeres. Como las células masculinas solo tienen un cromosoma X (son XY), las células femeninas (XX) inactivan una de las dos copias para así no producir el doble de niveles de todas las proteínas que están codificadas por genes del cromosoma X. Así que en mujeres cada una de nuestras células aleatoriamente inactiva el cromosoma X que tenemos de papá o el que tenemos de mamá. Y lo que pasa cuando en uno de esas dos copias hay un gen con una mutación es que la mitad de nuestras células estará bien, porque por suerte inactivaron el cromosoma que llevaba la copia mala del gen, pero la otra mitad tendrá deficiencia en CDKL5 porque inactivaron el cromosoma que lleva la copia buena y solo tienen disponible la copia mutada. Lo que el laboratorio de Kyle busca es desarrollar herramientas basadas en la teconolgía de CRISPR que les permitan localizar el CDKL5 inactivo en el cromosoma X que no se está expresando, y rescatarlo sin tocar ninguno de los otros genes que hay alrededor. Es la leche lo que intentan, y hasta hace poco parecía de ciencia ficción. Pero ya lo están haciendo con éxito en células en cultivo (todavía no en ratones con CDD) y consiguen que las células lean las dos copias del gen CDKL5, con lo que si una de las copias está mutada las neuronas tendrán justo lo que necesitan: una copia funcional del gen en cada célula. El paso siguiente es desarrollar la forma de poder poner en el cerebro esos reactivos tipo CRISPR que están usando (posiblemente metiéndolos en virus, como en la terapia génica) y probarlos en ratones.
Y por último David Liu presentó la última frontera de la edición genética: el prime editing. Edición genética es cuando puedes corregir la mutación en el gen. No es poderle a la célula un gen nuevo que le lleva en un virus. No es activar la copia del gen que tenia la célula escondida en el segundo cromosoma X. No. Es llegar a la mutación y arreglarla.
Esta estrategia es la que recientemente publicaron en la revista Nature, y que salió en las noticias de todo el mundo. Lo que el laboratorio de David consigue hacer con su última versión de prime editing es lo que hasta ahora parecía imposible arreglar: los casos en los que al niño le faltan una o dos letras del gen, o se le han insertado una o dos letras en el gen (mutaciones de pérdida de pauta de lectura). Porque ya sabíamos que CRISPR te puede cambiar una letra por otra, darte el cambiazo entre la letra mala y la buena, pero no podía poner o quitar letras. Y ahora David Liu si que puede, y nos enseñó como están empezando a aplicar esta tecnología a células en cultivo con mutaciones de este tipo de CDKL5. Como os decía con el proyecto de reactivación del cromosoma X, lo siguiente sería buscar cómo hacer llegar hasta el cerebro esos reactivos tipo CRISPR que están usando (posiblemente metiéndolos en virus, como en la terapia génica) y probarlos en ratones.
Como estos dos últimos proyectos están en estadíos mas tempranos, yo les calculo más años para llegar a ensayos clínicos que la terapia génica “clásica” de usar un virus con el gen CDKL5. Pero saber que es factible hacer estos cambios en las células, y saber que lo están aplicando ya a CDD, es alucinante y una muy buena noticia para todos nosotros.
Y luego habló el hombre que busca tumbar todos estos plazos, y que nos invitó a todos en el Foro a pensar y trabajar de forma diferente. Se trata de Tim Yu, de Harvard y el hospital infantil de Boston. En el mundo de las enfermedades raras casi todos hemos oído hablar de Mila, la niña con la enfermedad de Batten para que desarrollaron una terapia personalizada en tiempo record para intentar frenar la progresión de su terrible enfermedad. La terapia no es como un fármaco tradicional, sino que se parece mas a un cachito de ADN (oligonucleótido se llama), y lo llamaron Milasen por Mila. Y ese científico que fue capaz de desarrollar Milasen para poder tratar a Mila en tan solo 12 meses desde su diagnóstico es Tim Yu. Al igual que David Liu con prime editing, el desarrollo de Milasen también salió en todas las noticias recientemente. Aprendimos de Tim que no todas las mutaciones son candidatas a este tipo de terapia personalizada con un cacho de ADN, y son sobre todo las que causan defectos de “splicing” en el gen que son candidatas (no muchas de las missense, nonsense o de cambio de pauta de lectura, o cuando falta un cacho del gen). Pero para los casos en los que la mutación es candidata, el laboratorio de Yu está buscando tumbar los plazos tradicionales de desarrollo de medicamentos y poder no ya curar enfermedades de una en una, sino personas con medicina personalizada de una en una (ya que la terapia solo sirve para uno). Esto es una revolución para la medicina, y tenemos suerte de vivir en este momento de la historia en la que estos avances están cambiando la forma en la que practicamos la medicina.
Por cierto que se que muchas familias os liais con saber qué tipo de terapia servirá para todos o qué tipo de terapia es solo para cierto grupo de pacientes. Os he preparado un cuadro de texto con aclaraciones para CDD.
En breve: hemos pasado de decir “cómo podemos hacer que las empresas que trabajan en epilepsia se interesen por CDD” a decir “como podemos tener reemplazo enzimático, Y TAMBIEN terapia génica, Y TAMBIEN reactivación del gen en el cromosoma X, Y TAMBIEN edición genética” para CDD. Y todo en menos de 5 años. Es increíble.
5. DE PRECLÍNICO A CLÍNICO
Una consecuencia de la explosión en la investigación en torno a CDD es que los proyectos han ido madurando y la cartera de programas que se acercan a ensayos clínicos (o que ya están en ensayos) crece a gran velocidad. Esto implica que en las fundaciones y grupos de pacientes nos hemos tenido que poner las pilas y prepararnos para los ensayos.
En la Fundación Loulou hemos estados muy liados este año solicitando la inclusión de CDD en las clasificaciones médicas, apoyando a las empresas que están hablando con agencias reguladoras del medicamento para que tengan toda la información que necesitan, preparando un modelo conceptual de la enfermedad (una cosa un poco técnico de explicar pero que es importante para los ensayos), haciendo estudios sobre medidas que se puedan usar en ensayos clínicos, hablando con empresas farmacéuticas de la posibilidad de que trabajen juntas en solventar los desafíos de los ensayos clínicos en vez de cada uno por su parte, en hacer reuniones con familias para entender mejor lo que valorarían de nuevos medicamentos, e incluso hicimos una reunión con la agencia americana del medicamento (ver mas abajo).
¡No es que hayamos dejado de trabajar en la biología y la investigación en animales! Lo que hemos hecho ha sido expandir el rango de disciplinas en las que trabajamos. En el Foro CDKL5 hicimos 8 reuniones paralelas para tener grupos pequeños de científicos, gente de industria, médicos y pacientes, trabajar en cada uno de los 8 eslabones en la cadena de desarrollos de fármacos, cada uno centrado en un eslabón desde entender que le pasa a las células sin CDKL5 hasta terminar ensayos y pedir la aprobación de un fármaco. Hemos avanzado mucho en cada uno de estos eslabones pero queda trabajo, y para eso estas 8 reuniones paralelas, para identificar lo que falta y los esfuerzos que requerirá.
El que ahora trabajemos mucho mas en las etapas clínicas de desarrollo de fármacos es reflejo de lo mucho que ha avanzado y madurado el campo. Hemos crecido mucho, en tiempo record.
6. LA VOZ DEL PACIENTE, ALTA Y CLARA
Por último, ya que hablamos de haber crecido mucho, debo comentar en el crecimiento de la comunidad de pacientes en CDD. Hemos pasado de arrancar con unas pocas familias, sobre todo en EEUU, Inglaterra e Italia, a tener ahora la Alianza Internacional CDKL5, y organizaciones de pacientes en 18 países incluidos Brasil, China y Japón.
La Alianza organizó su congreso anual en junio, organizado por CDKL5 Inglaterra, y os recomiendo leer sobre este congreso. Conozco muchas comunidades de pacientes y esta es excepcional por lo bien que funciona y lo unidos que están los grupos.
Durante el Foro CDKL5 de este año, miembros de la Alianza actuaron como co-moderadores de esas 8 reuniones paralelas, junto con un moderador de la industria o médicos. Y esto no es algo que se vea mucho, un congreso en el que la comunidad de pacientes esté tan integrada en todas las conversaciones a todos los niveles de la cadena de desarrollo de fármacos, de células a ratones a biomarcadores a ensayos. No tengo duda de que la fuerza de esta comunidad de pacientes es una de las armas secretas del campo de CDKL5.
Y esa fuerza quedó particularmente evidente el 1 de noviembre cuando la comunidad de pacientes de estados unidos se reunió con la agencia americana del medicamento (la FDA) en un Patient-Focused Drug Discovery meeting organizado entre el grupo de pacientes americano y la Loulou Foundation. Un Patient-Focused Drug Discovery meeting (PFDD), o reunión de desarrollo de fármacos centrada en el paciente, son reuniones en las que la comunidad de pacientes se reúne con la FDA para hablar de la enfermedad, y en la que son las familias las que hablan y los reguladores los que escuchan. Este fue sin duda uno de los grandes logros de este año, y podeis ver el video donde los 10 panelistas (padres y abuelos de niñ@s con CDD) y los participantes en la sala explican cómo es vivir día a día con CDD, en que medida impacta a toda la familia, y lo que esperan de futuros tratamientos.
Ya dedicaré una entrada separada al PFDD. Entre tanto quiero destacar que teniendo al menos 7 mil enfermedades raras en el mundo, mas todas las no raras, somos tan solo la enfermedad numero 32 que ha conseguido celebrar este tipo de reunión con la FDA. Y esto refleja la velocidad de desarrollo de terapias para CDD, que ha forzado el interés por la reunión, y la fuerza de esta comunidad de pacientes.
Cuando nació la Fundación Loulou, los padres de Loulou se fijaron como una meta llegar a tener tratamientos (al menos en ensayos) para 2020, y curas para el 2025. Ahora ya sabemos que en 2020 Marinus terminará el ensayo de fase 3 con ganaxolona, y que habremos tenido como mínimo 4 ensayos clínicos en CDD, y colectivamente tratado a más de 150 personas con CDD que podrán beneficiarse ya de estos tratamientos. Y personalmente creo que para 2025 tendremos varias terapias curativas (como la terapia génica) en ensayos clínicos avanzados, y quizás alguna aprobada.
SI puedes imaginarlo, puedes conseguirlo.
Espero que os haya gustado el resumen. Ya me diréis lo que os parece en los comentarios. Y os dejo también el enlace al resumen del Foro de 2018 (en inglés).
Ana Mingorance PhD
Nota: este texto captura mis impresiones de las presentaciones del Foro que más me interesaron como científico y como defensora de los pacientes, no es un texto oficial del congreso emitido por la Fundación Loulou. Escribo estos resúmenes para los padres de personas con CDD, así que a veces me tomo ciertas licencias a la hora de explicar las partes mas técnicas ;-)